摘要：这是一项绝对重磅的研究，虽然距公开发表已将满月，但热度仍在持续上升。尤其是该成果上周被多家媒体集中报道后，今天仍占据各大医学论坛热搜榜——
这是一项绝对重磅的研究，虽然距公开发表已将满月，但热度仍在持续上升。尤其是该成果上周被多家媒体集中报道后，今天仍占据各大医学论坛热搜榜——
2025 年 7 月 24 日，《Cell》在线发表了广西医科大学联合中科院广州健康院的一项早期临床试验结果。研究共招募 20 例“标准治疗失败”的晚期实体瘤患者：胃癌 10 例、胰腺癌 5 例、肺腺癌 5 例，所有人均已接受至少两线全身治疗，其中 7 例被认为“只剩姑息方案”。换句大家都能听懂的话说，就是几近“无药可救”。
研究团队为他们一次性回输了“双靶点 CAR-T 细胞”。
12 周后的影像学评估显示：
• 客观缓解率（ORR）：40%，即 8 例肿瘤缩小 ≥30%；
• 疾病控制率（DCR）：90%，除 2 例进展外，其余 18 例肿瘤稳定或缩小；
• 1 例胃癌伴肝转移患者达到完全缓解（CR），至今 6 个月未见复发；
• 安全性方面，3–4 级细胞因子风暴发生率 10%，无治疗相关死亡。
这项研究首次证明：通过给肿瘤细胞“贴上人工异己标签”，可以显著提升 CAR-T 对实体瘤的攻击力，直击“CAR-T 只能治血液瘤”的传统认知。
那么，这项研究又是如何给肿瘤细胞“贴标签”的呢？
如果我们把肿瘤比作“披着羊皮的狼”，传统 CAR-T 只能识别狼的毛色（肿瘤特异抗原），但狼（实体瘤）的“毛色”常不统一，T 细胞很快就眼花缭乱认不出了。
新的策略大概可分成三步：
① “换皮”——用 CRISPR-Cas9 把一段小鼠 MHC-I 基因（H-2Kb）精准插入患者肿瘤细胞。由于人体原本没有这段基因，肿瘤瞬间变成“披着狼皮的羊”，免疫系统一眼识破。
② “双锁”——科学家设计了同时携带两把“钥匙”的 CAR-T：一把对准真正的肿瘤抗原（如 Claudin18.2 或 MSLN），另一把对准刚插进来的异种 H-2Kb。只有当两把锁同时被打开，T 细胞才全力开火，误伤正常细胞的风险因此降低。
【这里插一句，Claudin18.2常写作 CLDN18.2，是一种“四次跨膜”的紧密连接蛋白，热门靶点。正常生理状态下它仅低水平地藏在胃黏膜分化上皮细胞的紧密连接里，负责把相邻细胞“黏”在一起，维持胃腔与血液之间的屏障功能。由于位置隐蔽，血液循环中的抗体基本碰不到它。肿瘤发生时细胞极性丧失、紧密连接被破坏，CLDN18.2 被大量暴露在癌细胞表面，变成可被抗体或免疫细胞识别的“靶标”。】
③ “刹车”——在 CAR-T 内部装一个“可关闭开关”（iCaspase-9）。一旦出现严重毒性，医生只需静脉注射小分子 AP1903，30 分钟内可诱导 CAR-T 自杀，避免过度免疫风暴。
简单来说，研究团队把“器官移植排斥反应”的思路反其道而行之：先让肿瘤“假装”成外来器官，再让 CAR-T 扮演排异部队，从而攻克实体瘤的“冷环境”。
截至研究成果公开发表，我们可以说小规模的试验初见成效。但好消息背后，仍有三道关卡：病例数少、瘤种杂、随访时间短。
据报道，研究团队已启动后续“三步走”：
第一步，II 期多中心试验。已获国家药监局批准，计划 2025 年 10 月开组，招募 120 例 Claudin18.2 阳性的晚期胃癌与胰腺癌患者。主要终点设为 6 个月无进展生存率，若达到 50% 以上，将直接对接注册 III 期。
第二步，工艺降本。目前一次性制备成本约 60 万元人民币，团队与广西一家细胞治疗企业合作，采用全封闭自动化设备，将生产时间从 14 天缩短到 7 天，目标把单剂价格降到 25 万元以内，并争取进入医保谈判。
第三步，扩大适应症。实验室数据提示，该技术对低表达 Claudin18.2 的食管癌、卵巢癌亦有效。研究者正开发“可更换抗原靶点的通用骨架”，目标指向“一个平台、多种瘤种”。
如果一切顺利，2027 年有望提交上市申请，届时中国患者将有机会在全球率先用到“实体瘤 CAR-T”。
是不是非常值得期待？
前面说到，这项研究掀起的热度仍在升温。昨天（21 日），《NEJM 中文版》邀请三位专家线上圆桌，有提醒，也有建设性意见，观点精彩纷呈——
譬如中山大学肿瘤医院张晓实教授提醒，异种基因插入理论上存在“脱靶突变”或“长期表达”风险，需建立长期随访队列；同时肿瘤异质性可能导致部分细胞“丢标签”，出现免疫逃逸。
北京协和医院肝外科毛一雷教授指出，胃癌肝转移那例 CR 的影像资料已接受第三方复核，若 II 期能复现，该疗法可成为 Claudin18.2 靶向 ADC 治疗失败后的重要二线选择。
上海交大医学院免疫所李斌教授则补充，双锁设计虽然精准，却也可能限制通用性，未来应考虑“模块化 CAR”，让患者根据肿瘤抗原随时更换“钥匙”。
不过专家们一致认为，这项研究的最大价值在于“概念验证”：实体瘤并非天生抗拒 CAR-T，而是缺一把合适的钥匙。下一步，如何把早期亮眼数据转化为可负担、可规模化的治疗手段，才是真正的考验。
不得不说，从血液瘤到实体瘤，CAR-T已经走过了 12 年征程。如今，20 例曾被判定“无药可救”的患者给出 90% 疾病控制率的答卷，让业界、让无数正在被宣判死刑的癌症患者如此真切地看到了“治愈实体瘤”的曙光。惟愿接下来步伐坚定，又稳又快。
来源：胃肠病科普
