摘要：近年来，针对循环DNA的液体活检已经成为癌症检测、产前筛查、移植物排斥反应检测等疾病领域的有力工具。然而，血浆中循环DNA水平普遍非常低，限制了液体活检的应用。

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近年来，针对循环DNA的液体活检已经成为癌症检测、产前筛查、移植物排斥反应检测等疾病领域的有力工具。然而，血浆中循环DNA水平普遍非常低，限制了液体活检的应用。

今日，《科学》杂志发表了来自牛津大学科研团队的论文，研究者们发现，主要起到凝血作用的血小板，竟会擅自“截留”循环中的游离DNA（cfDNA），这意味着既往主要从血浆中“取材”的液体活检，其实错过了非常多的检材。

研究者发现，血小板释放cfDNA与血小板激活高度相关，如阿司匹林和BTK抑制剂伊布替尼可阻断血小板激活，增加血小板内cfDNA含量。

血小板是来自巨核细胞的小型无核细胞碎片，传统观点认为不含DNA。不过血小板具有一种名为开放管系统（OCS）的独特生理结构，这是连接血小板表面与胞质深部的一种复杂膜通道网络，可以作为血小板内部和外界环境之间的物质交换通道，参与血小板对外源性分子的摄取与转运。

此前就有研究发现，血小板能够通过开放管系统高效地内化生物分子，包括外源病毒RNA和DNA，通过一些系列级联反应释放炎症因子，触发免疫反应。研究者猜测，这种作用的对象可能也包括具有免疫刺激性的内源性cfDNA。

为了验证这个猜测，研究者从全外周血、分离血浆、单采血小板中尝试分离DNA，荧光分析显示血小板中存在明显的双链DNA信号，而且其中存在TP53的一个区域，说明属于核DNA。

对76名志愿者捐献的外周血分析结果也显示，血小板中的DNA含量显著高于对应的去血小板血浆中的DNA。每微升血浆中平均可分离出7.18个基因组拷贝的血小板DNA，相当于每个血小板中含有0.000012基因组当量的DNA。

研究者分析了30名怀有男性胎儿的健康孕妇血样，均在其血小板中检测到了Y染色体片段。研究者在小鼠中诱导了急性血小板减少，发现这能显著增加血浆cfDNA浓度。由此可见，血小板会主动捕获循环中的cfDNA。体外实验中，血小板可在6分钟内饱和摄取DNA片段。

其实，循环中的DNA碎片也很多样，有不足50bp的超短链DNA，也可以长达500bp以上，又或者是与组蛋白结合或被细胞外囊泡包裹。那么血小板捕捉的是哪种DNA呢？

进一步分析发现，血小板能够捕获与组蛋白结合的DNA、细胞外囊泡包裹的DNA、以及长度在128-657bp之间的裸DNA。被血小板捕获后，这些DNA就不再惧怕核酸酶，能更稳定地存在。

血小板摄取和释放DNA可能受药物影响。研究者测试了一系列与血小板激活、特定组分转运有关的激动剂和抑制剂。

实验结果显示，经典的血小板激动剂凝血酶受体激活肽（TRAP）可显著减少血小板中的DNA，说明血小板激活后会释放DNA。

而两种强效血小板激活抑制剂，阿司匹林和BTK抑制剂伊布替尼处理血小板，则会显著增加从血小板中提取到DNA的含量。

研究者发现，血小板激活主要涉及释放DNA，摄取DNA则是通过其他机制完成的。通过药物手段调节血小板截留DNA的能力，可以增加血小板中的DNA含量。

血小板当然也会捕获来自癌细胞的DNA片段，而且相较红细胞等细胞有更强的选择性摄取能力，研究者猜测这可能与血小板的免疫监视和清除能力有关。

研究者在结直肠癌模式小鼠和结肠癌前病变的人类患者中进行了检测，发现超过半数的情况，血小板DNA中的KRASG12D/BRAFV600E拷贝数要比血浆中更丰富。

这也意味着，我们可以直接将血小板作为液体活检所需的cfDNA的来源，更稳定、富集度更高、更适合低丰度突变的检测。阿司匹林等药物则可提高血小板DNA含量，起到辅助的作用。

参考资料：

[1]Lauren Murphy et al.,Platelets sequester extracellular DNA, capturing tumor-derived and free fetal DNA. Science389,eadp3971(2025). DOI:10.1126/science.adp3971

本文作者丨代丝雨

来源：奇点网