三阴性乳腺癌新药临床试验：ADC药物注射用FDA018抗体偶联剂

摘要：FDA018抗体偶联剂由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2）靶点的单抗、拓扑异构酶I抑制剂与BB05偶联在一起组成。TROP-2在人体正常组织中有不同水平的表达，但在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤中的表达水平都会显著升高。TROP-2的高度表达在肿瘤生

注射用FDA018抗体偶联剂是上海复旦张江生物医药股份有限公司基于自己的Linker-Drug（BB05）平台研发的第二个新一代ADC药物。

FDA018抗体偶联剂由针对人滋养层细胞表面糖蛋白抗原（TROP-2）靶点的单抗、拓扑异构酶I抑制剂与BB05偶联在一起组成。TROP-2在人体正常组织中有不同水平的表达，但在乳腺癌、肺癌、胃癌等多种肿瘤中的表达水平都会显著升高。TROP-2的高度表达在肿瘤生长过程中起到关键作用。该药物通过与TROP-2高表达的肿瘤细胞结合并内吞，在溶酶体内通过蛋白酶剪切定向释放小分子细胞毒药物（拓扑异构酶I抑制剂），杀伤肿瘤细胞。

2024年5月23日，美国临床肿瘤学会（ASCO）在其官网发表了复旦张江抗TROP-2抗体偶联SN38（又称“注射用FDA018抗体偶联剂”）用于治疗晚期实体瘤的剂量递增研究和三阴性乳腺癌队列扩展之I期临床研究的数据结果。根据该药物单药治疗的临床数据显示，在接受了10.0 mg/kg剂量治疗且疗效可评估的29例三阴性乳腺癌（TNBC）患者中，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为37.9%和79.3%。此外，注射用FDA018抗体偶联剂的耐受性良好，安全性可控，截至12.0mg/kg的剂量下尚未达到最大耐受剂量。

研究药物：注射用FDA018抗体偶联剂（III期）

登记号：CTR20242630

试验类型：平行分组（VS 研究者选择化疗方案）

适应症：三阴性乳腺癌（二线及以上）

申办方：上海复旦张江生物医药股份有限公司

用药周期

注射用FDA018抗体偶联剂的规格：100mg/瓶；用法用量：初始剂量10mg/kg，静脉输注；用药时程：第一次输注时持续泵注3小时（±10min）；若受试者对第一次输注耐受良好，则后续周期可缩短输注时间，最短输注时间为1小时。

入选标准

1、自愿签署知情同意书。

2、年龄≥18周岁且≤75岁，性别不限。

3、入组前经最近的活检标本或其他病理样本的病理报告，组织学和/或细胞学证实的三阴性乳腺癌患者，应满足以下标准：a)人表皮生长因子受体2（HER2）阴性，其定义为：免疫组化（IHC）结果为0或1+；如果IHC检测结果HER2为2+，则必须通过荧光原位杂交（FISH）确认其是否为阴性表达，FISH结果为阴性则满足HER2阴性的标准；b)雌激素（ER）和孕激素（PR）受体阴性，其定义为：IHC结果为＜1%的细胞核着色。

4、纳入紫杉类药物治疗失败的不可手术切除的局部晚期、复发或转移性三阴性乳腺癌患者，既往治疗方案需符合以下标准：a)必须接受过紫杉类药物（包括紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇和紫杉醇脂质体等）治疗且治疗失败，无论是在辅助、新辅助还是解救治疗阶段；注：紫杉类药物治疗失败定义为紫杉类药物在解救治疗过程中（至少完成两个周期）或治疗结束后3个月内发生疾病进展，或（新）辅助治疗结束后12个月内发生复发转移；b )对于有记录的种系BRCA1/BRCA2突变的患者，需接受过PARP抑制剂治疗。

5、根据研究者评估，适合接受ICC（艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨）中列出的化疗方案之一的患者。

6、筛选期至少存在1处可测量病灶（按照RECIST V1.1的标准），仅有皮肤病灶或骨病灶的患者不可纳入。

7、预期生存时间≥3个月。

8、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0分或1分。

9、受试者必须有适当的器官功能，根据下列实验室检查结果评估（在研究药物首次给药前14天内未接受过输血、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持治疗）：中性粒细胞计数≥ 1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90g/L，血清肌酐≤1.5×ULN，总胆红素≤1.5×ULN，丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×ULN（肝转移时≤5×ULN），国际标准化比值和凝血酶原时间≤1.5×ULN。

10、除听力损失、脱发和疲劳外，既往抗肿瘤治疗引起的所有毒性必须已恢复至≤1级（根据美国国立癌症研究所[NCI]不良事件通用术语标准[CTCAE] v5.0）或基线水平才可入组；注：出现>1级不可逆性毒性并且预期不会在研究治疗后恶化的受试者在与申办者或指定的CRO协商后可能可以进入研究。

11、可提供存档肿瘤组织（建议进入研究前3年内）或有新获得的活检组织样本（FFPE（福尔马林固定石蜡包埋）组织块或至少5张未染色新鲜切片建议从复发或转移部位采集）用来测定TROP-2表达水平（TROP-2评估不会在入组前进行，如果由于医学原因受试者无法进行肿瘤病灶活组织检查，研究者需和申办者或指定CRO讨论）。

12、首次给药前7天内，育龄期女性必须确认血清或尿液妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及末次给药后6个月内采用有效避孕措施（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂等）。对于性伴侣为育龄期女性的男性受试者，必须同意在研究药物使用期间以及末次给药后3个月内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：①未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；②自然停经未持续连续的24个月（即在之前连续的24个月内的任何时间出现过月经；癌症治疗后闭经不排除有生育能力）。

排除标准

1、过去5年内曾患有其他恶性肿瘤（不包括已经根治性治疗过的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌等恶性程度低的肿瘤）。

2、有原发性或转移性脑或脑膜肿瘤。无症状的脑转移患者，如临床稳定已维持至少8周，同时筛选期影像学检查确认脑部肿瘤和上一次影像学评估比无进展（2次评估至少间隔4周以上）并且已经停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素）大于2周的患者可考虑纳入。

3、首次给药前6个月内，有不稳定型心绞痛、心肌梗死或充血性心力衰竭史，或需抗心律失常治疗的临床显著心律失常（稳定性房颤除外）或左心室射血分数

4、首次给药前6个月内，有临床显著的活动性慢性阻塞性肺病或其他中度至重度慢性呼吸系统疾病的病史。

5、患有活动性慢性炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克罗恩病）的患者和有肠梗阻史或胃肠道穿孔史的患者。

6、首次给药前2周内存在需要药物干预的活动性感染，或者筛选期至首次给药前发生原因不明发热并加测降钙素原结果升高（经研究者判断，受试者因肿瘤产生的发热可以入组）。

7、通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或需反复引流的腹水。

8、已知含UGT1A1*28等位基因突变患者或吉尔伯特病患者。

9、存在愈合不良的伤口、溃烂或骨折。

10、乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA 高于＞2000 IU/mL或104拷贝数/mL者。乙型肝炎病毒感染者应根据当地治疗指南标准接受抗病毒治疗且愿意在研究期间全程接受抗病毒治疗；丙肝抗体阳性，且HCV RNA高于研究中心正常值上限。

11、活动性结核，活动性梅毒，免疫缺陷病史，人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性，或其他免疫缺陷疾病。

12、既往接受过其他抗Trop-2抗体治疗或其他针对Trop-2的治疗，如戈沙妥珠单抗（IMMU-132）、SKB-264、DS-1062a等。

13、既往接受过任何形式的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂含ADC形式，如伊立替康、拓扑替康、德曲妥珠单抗（DS-8201a）等。

14、已知对任一种研究治疗或任何辅料过敏或不耐受。

15、首次给药前4周内使用过系统性抗肿瘤治疗，包括但不限于：化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗、放疗或其它研究性药物治疗等。

16、首次给药前4周内接受过活疫苗接种。

17、首次给药前4周内进行过大手术或严重外伤的患者。

18、首次给药前2周内或研究期间，需要使用系统性糖皮质激素（>10mg/天强的松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗。注：允许受试者使用局部和吸入型糖皮质激素治疗（全身吸收程度极低）；允许剂量≤10mg/天强的松或等效剂量的同类药物；允许短期（≤7天）使用糖皮质激素进行预防治疗（例如造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫疾病（例如，接触性过敏原所致迟发型超敏反应）。

19、已知有精神类药物滥用史、酗酒史、吸毒史或明确的精神病史。

20、妊娠期或哺乳期女性。

21、研究者认为不适合参加本临床研究的其他情况。

研究中心

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黑龙江哈尔滨