摘要：近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在某些癌症类型中表现出令人鼓舞的效果，但大多数患者对治疗无反应或最终产生耐药性，这成为免疫治疗进一步推广的主要障碍。
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近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在某些癌症类型中表现出令人鼓舞的效果，但大多数患者对治疗无反应或最终产生耐药性，这成为免疫治疗进一步推广的主要障碍。
肿瘤细胞的内在耐药机制和肿瘤微环境（TME）里的免疫抑制性细胞共同作用，导致了ICI治疗的失效。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为TME中的重要组成部分，因其高度的可塑性和免疫抑制功能，被认为是阻碍ICI疗效的关键因素之一。TAMs能够分化为M2样巨噬细胞，释放免疫抑制性分子，抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。
近日发表在《自然·癌症》的最新研究中，清华大学基础医学院郑撼球团队找到了一个肿瘤细胞、免疫细胞“两手抓”的治疗靶点[1]。
他们发现，肿瘤细胞表达的蛋白质MALT1在免疫逃逸中发挥了双重作用。MALT1一方面利用其类半胱天冬酶活性，上调肿瘤细胞的PD-L1表达，抑制T细胞的抗肿瘤功能；另一方面通过其死亡结构域促进TAMs的增殖和M2样极化，进一步强化肿瘤微环境的免疫抑制特性。基于这一发现，研究者们开发了靶向MALT1的反义寡核苷酸（ASO），成功克服了ICI耐药性，为癌症免疫治疗提供了新的策略。
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基于CRISPR-Cas9等技术的功能基因组学研究，已经帮助我们找到了多个与ICI耐药性相关的肿瘤内在驱动基因。在这项研究中，郑撼球团队首先通过CRISPRa筛选技术，设计了一个靶向810个基因的文库，这些基因涵盖了癌细胞中的十条主要信号通路，并通过CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤实验以及小鼠肿瘤细胞系进行筛选。
经过筛选，研究发现，肿瘤细胞过表达粘膜相关淋巴组织淋巴瘤转化蛋白1（MALT1），会显著增强其对CD8+T细胞杀伤的逃逸能力。这在小鼠乳腺癌细胞系（E0771）、黑色素瘤细胞系（B16F10）、结直肠癌细胞系（MC38）中都得到了验证。
为了解MALT1协助肿瘤逃生的机制，研究者们进行RNA测序（RNA-seq），发现MALT1过表达能够显著上调肿瘤细胞Cd274（PD-L1编码基因）的表达。MALT1表达被敲除时，Cd274的表达显著降低。
通过构建MALT1突变体，研究者们表示MALT1调控PD-L1的表达，依赖于其类半胱天冬酶（paracaspase）活性。
进一步的实验描述了具体的调控机制：ROQUIN1和ROQUIN2是两种已知的mRNA结合蛋白，负责结合特定的mRNA分子并促进其降解。研究结果显示，ROQUIN1、ROQUIN2两位好兄弟可以与Cd274mRNA直接结合并勒令其赶紧降解；而MALT1可以使用类半胱天冬酶活性对ROQUIN1、ROQUIN2进行切割，从它们手中解救目标，阻止Cd274mRNA的降解，从而稳定PD-L1的表达。
MALT1通过阻断ROQUIN1/2介导的Cd274mRNA降解来促使肿瘤免疫逃逸
MALT1帮助肿瘤细胞表达PD-L1来逃避免疫监视的事情，算是败露了。小鼠实验显示，敲除MALT1可以减缓肿瘤生长，并且MALT1高水平与三阴性乳腺癌 、结肠癌和黑色素瘤患者的总生存期缩短相关。如此好消息，让研究者们推测MALT1或许可以成为PD-1抑制剂治疗的疗效标志物。
在一组接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，研究者们观察到MALT1高水平的个体表现出更差的总生存期。这有些反常，因为刚才咱们说MALT1过表达会促进肿瘤表达PD-L1，按理来说这类患者使用PD-1抑制剂治疗的效果应该会更好。
另外，研究者们使用小分子抑制剂（MI-2、mepazine）来靶向MALT1的类半胱天冬酶活性时，发现虽然能够减缓小鼠肿瘤生长，但也没能克服PD-1抑制剂的耐药。
也就是说，MALT1确实使用类半胱天冬酶活性帮助肿瘤生长，但妨碍免疫治疗还有奇招。
研究者们调转目标，探索MALT1是否影响肿瘤浸润的免疫细胞。
诸多线索指向了MALT1的死亡结构域，及其“受害者”巨噬细胞。研究结果显示，MALT1的死亡结构域能够与肿瘤细胞的BCL10分子相互作用激活NF-κB通路，促使释放信号分子CSF1、PGE2、CXCL1等，进而调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进其增殖并极化为免疫抑制活性的M2样巨噬细胞，抑制CD8+T细胞的抗肿瘤活性，介导了ICI耐药。MALT1介导ICI耐药和免疫逃逸的机制
当前可用的MALT1抑制剂无法靶向其死亡结构域，于是研究者们采用反义寡核苷酸（ASO）的策略，开发ASO24来靶向MALT1 mRNA中第14和第15外显子之间的连接区域。
体外和小鼠实验结果显示，ASO24能够有效抑制肿瘤细胞MALT1和PD-L1的表达，增强CD8T细胞的抗肿瘤活性，减少TAMs的增殖并促进TAMs向免疫激活特性的M1型转化。从结直肠癌患者、乳腺癌患者的临床肿瘤样本中分离肿瘤细胞和TAMs，也可以观察到这些现象。小鼠实验结果还显示，ASO24单药治疗能够显著抑制肿瘤生长，与PD-1抑制剂联合治疗时展现出良好的协同作用。在ICI敏感的荷瘤小鼠模型（E0771、B16F10）中，两者联合治疗可以实现100%的肿瘤生长抑制率；在ICI耐药的两种乳腺癌小鼠模型（PyMT-A、4T1）中，肿瘤生长抑制率可达到85%、77%。
ASO24可以增强PD-1抑制剂疗效
研究者们本来还担心，MALT1其实在CD8+T细胞、CD4+T细胞、Treg细胞等免疫细胞中也有表达，靶向MALT1的治疗是否会影响其激活。但研究结果表明，ASO治疗并未显著改变CD8+T细胞的激活标志物，全身递送不会对这些免疫细胞产生不良影响。总的来说，MALT1的ASO抑制治疗在多个实验模型中都展示了其强大的抗肿瘤效果，特别是能有效地增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，成为克服耐药性的一种潜在策略。
参考文献：
[1]Tao, Y., Tian, C., Qi, S. et al. Targeting both death and paracaspase domains of MALT1 with antisense oligonucleotides overcomes resistance to immune-checkpoint inhibitors. Nat Cancer (2025). https://doi.org/10.1038/s43018-025-00930-5
本文作者丨张艾迪
来源：奇点肿瘤探秘
