Nat Struct Mol Biol | 杨达团队发现转录因子PXR的新身份：从“核内基因管家 ”到“胞质信使守卫 ”

摘要：孕烷X受体（pregnane X receptor,PXR）是一种配体依赖性核受体，常见于肝脏、结肠及多种肿瘤组织中。长期以来，PXR被认为主要在细胞核中发挥作用，作为转录因子调控细胞色素P450酶和转运蛋白的表达，从而参与外源性化合物（如药物、毒素）的代谢与

孕烷X受体（pregnane X receptor,PXR）是一种配体依赖性核受体，常见于肝脏、结肠及多种肿瘤组织中。长期以来，PXR被认为主要在细胞核中发挥作用，作为转录因子调控细胞色素P450酶和转运蛋白的表达，从而参与外源性化合物（如药物、毒素）的代谢与清除。然而，胞质中的PXR具有何种功能仍有待研究。

2025年8月12日，美国匹兹堡大学杨达教授研究团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了题为“Cytoplasmic PXR regulates glucose metabolism by binding mRNAs and modulating their stability”的文章。该研究首次发现：PXR在胞质中并非“无所事事”，反而通过直接结合靶基因mRNA的3’非翻译区（3’UTR）调控其稳定性，进而调节糖代谢并促进肿瘤细胞的生长。这一发现进一步拓展了人们对PXR的功能和作用机制的了解，也为其作为潜在治疗靶点提供了新的思路。

研究团队采用增强型紫外交联免疫沉淀和高通量测序（eCLIP-seq）技术，以结肠癌细胞系、肝癌细胞系和人源化PXR转基因小鼠来源的肝组织作为研究材料，系统性揭示了PXR可直接结合多种成熟mRNA。为了阐述该结合所引起的生物学意义，研究团队结合免疫共沉淀和蛋白质谱分析（Co-IP/MS），发现并证实了作为RNA酶抑制蛋白之一的RNH1可与PXR形成复合物。进一步的研究结果表明胞质PXR通过直接与3’UTR 结合并招募RNH1，从而抑制胞质中RNA酶对mRNA的降解，提高了mRNA的稳定性。基因差异表达分析表明胞质PXR能通过调节mRNA的稳定性影响基因的表达水平，而且胞质PXR结合并调控的mRNA靶点与其经典的转录调控靶基因存在显著差异。

在结肠癌细胞系中，PXR能结合多种与癌细胞代谢重编程和糖酵解相关的mRNA，揭示了胞质PXR可能对结肠癌细胞的糖代谢具有调控作用。研究人员综合分析了胞质PXR的mRNA 靶点的表达水平、稳定性以及相关的信号通路，最后聚焦于

SLC2A1靶点基因进行深入研究。由SLC2A1基因编码的葡萄糖易化扩散转运蛋白 GLUT1 高表达于多种癌细胞，且对癌症的发生发展有重要作用。研究表明， PXR 能够结合并稳定SLC2A1mRNA 从而提高 SLC2A1 的表达水平，促进结肠癌细胞对葡萄糖的吸收和利用，加速癌细胞的增殖。

在机制研究中，研究人员分别破坏了PXR的两个锌指结构域（ZnF）和核定位信号（NLS）。结果显示，当破坏PXR的第二锌指结构域（ZnF2）时，其稳定

SLC2A1mRNA 的功能显著减弱。分子动力学（ MD ）模拟与自由能分析以及蛋白 -RNA 互作实验也表明 PXR 通过 ZnF2 与SLC2A1mRNA 结合。为进一步验证 ZnF2 在结直肠癌细胞中的功能作用，研究人员利用人结肠癌细胞系 LS174T 的 PXR 敲除株系（ PXR KO LS174T ）过表达了野生型 PXR 及其突变体，结果显示破坏 NLS 阻断了 PXR 进入细胞核的能力，但并不影响其促进葡萄糖摄取以及细胞增殖的功能，而缺失 ZnF2 结构域的突变体则完全丧失上述调控功能，提示 ZnF2 是胞质 PXR 在调控糖代谢和肿瘤生长的关键结构，进一步确认此机制独立于其转录调控途径。

这项研究首次揭示了PXR的双重身份：

在细胞核中——结合DNA，调控药物等化合物的代谢。

在细胞质中——结合RNA，维持mRNA稳定性，促进糖代谢和癌细胞生长。

这种“双重调控”让PXR不仅能作为药物代谢研究的重要分子，也可能成为癌症治疗的新靶点。未来，如何针对PXR的RNA结合功能进行干预，可能会为限制肿瘤生长提供新策略。

匹兹堡大学药学院的博士研究生王晓菲为该论文的第一作者，匹兹堡大学药学院的杨达教授和张敏教授为该论文的共同通讯作者。同时该研究也得到了王俊梅教授、马小超教授、Sridhar Mani教授和谢文教授等的支持和帮助。

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