摘要：琥珀酸是三羧酸循环（TCA）中的重要中间代谢物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但目前琥珀酸在CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用仍存在较大争议。Gudgeon等研究（Cell Rep. 2022; 40, 7:111193）表明，琥
点评 | 黄波（中国医学科学院基础医学研究所）、陈佺（南开大学）
琥珀酸是三羧酸循环（TCA）中的重要中间代谢物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但目前琥珀酸在CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用仍存在较大争议。Gudgeon等研究（Cell Rep. 2022; 40, 7:111193）表明，琥珀酸可抑制 T 细胞效应功能，从而促进 SDH 缺陷型神经内分泌肿瘤的进展。相反，Elia等（Cell Metab. 2022; 34, 8:1137-1150）报道其可通过激活 SUCNR1增强CD8⁺ T细胞效应功能。除却这一争议，持久性抗肿瘤免疫应答在很大程度上依赖于干细胞样T细胞的分化及有效维持，但目前琥珀酸是否直接调控 T 细胞干性分化与维持尚不清楚。
2025年8月14日，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（以下简称“系统所”）张连军团队、李贵登团队、顾志敏团队与瑞士洛桑大学路德维格癌症癌症研究中心Ping-Chih Ho团队合作在Immunity期刊在线发表题为Succinate preserves CD8+T cell fitness to augment anti-tumor immunity的研究论文。该研究发现三羧酸循环代谢中间物琥珀酸，可通过激活线粒体自噬与表观遗传重塑，显著增强CD8+T细胞存活、干性维持及持久抗肿瘤能力，为提升免疫治疗疗效提供了全新的代谢干预靶点。
CD8⁺ T细胞活化及分化状态受免疫信号（如抗原识别、共刺激、细胞因子信号）和代谢信号（如糖、脂代谢以及代谢中间产物）协调调控。肿瘤引流淋巴结及肿瘤微环境中具有干细胞特性的TCF-1+ T细胞亚群（Tpex）是免疫治疗的核心应答群体，其数量与患者生存期显著正相关。然而，如何维持T细胞干性仍是肿瘤免疫领域内尚未解决的重要科学问题。张连军团队长期聚焦线粒体代谢与质量控制体系在T细胞命运决定及干性维持中的关键调控作用，早期曾揭示增强线粒体生物发生可促进CD8+ T细胞记忆形成、代谢适应性和抗肿瘤免疫（Cell Mol Immunol. 2021;18, 7:1761-1771）。在此基础上，团队进一步探索了三羧酸循环关键代谢物琥珀酸浓度的波动对T细胞的分化轨迹是否存在深刻影响。
研究团队首先发现琥珀酸脱氢酶B亚基（SDHB）缺陷显著抑制了肿瘤生长，并伴随肿瘤抗原特异性CD8⁺ T细胞数量的明显上升，且联合aPD-L1治疗进一步增强了这一抗肿瘤免疫反应；而清除CD8⁺ T细胞群体则完全消除了上述治疗优势，提示琥珀酸通过增强CD8⁺T细胞功能促进抗肿瘤免疫。接下来，研究团队揭示了激活线粒体自噬和表观遗传重编程是琥珀酸重塑T细胞功能的双重机制。研究团队发现T细胞体外活化扩增过程中补充琥珀酸盐显著促进干性样CD8⁺ T细胞分化，并抑制细胞凋亡。鉴于琥珀酸在支持线粒体氧化磷酸化代谢（OXPHOS）中的关键作用，及线粒体在诱导经典凋亡中的核心功能，研究团队对线粒体代谢与质量控制体系进行了分析，证实琥珀酸暴露不仅可增强T细胞的OXPHOS活性和线粒体备用呼吸能力，还能在持续抗原刺激压力下，通过上调BNIP3诱导线粒体自噬，从而抑制mtROS累积并减少细胞凋亡的发生。此外，琥珀酸处理还诱导记忆/干性相关分子的转录激活，尤其是TCF-1等关键转录因子表达显著升高，提示琥珀酸处理促进干细胞样T细胞的分化或维持。基于琥珀酸/α-酮戊二酸比率对表观遗传学的深刻影响，团队进一步利用CUT&Tag-seq分析发现琥珀酸暴露使干性相关基因位点的激活型组蛋白标记H3K4me3上调，抑制型组蛋白标记H3K27me3下调，导致干性相关基因转录开放，表明琥珀酸通过表观遗传重编程增强T细胞干性。
更重要的是，团队采用急性细菌感染模型和过继细胞治疗模型证实，琥珀酸预处理的CD8⁺T细胞在体内具备更强的干性维持能力：在急性感染中，其分化轨迹明显偏向形成更多记忆前体和中心记忆亚群。在肿瘤模型中，该表型赋予T细胞更强的肿瘤控制力，显著延长小鼠生存期并抑制过继T细胞终末耗竭。同样，过继转移琥珀酸处理后的小鼠及人源CAR-T细胞均表现出更好的体内持久性和更强的肿瘤控制能力。
应用方面，团队证明琥珀酸诱导的T细胞及肿瘤细胞转录特征具有预测免疫治疗疗效的潜力。一方面，研究团队使用琥珀酸诱导的T细胞转录特征对比输注前CAR-T细胞，预测弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的临床结局，结果表明，琥珀酸诱导的转录特征结合干性样特征能更好的预测良好临床结局。另一方面，团队基于公开转录组数据构建了富含琥珀酸肿瘤的特征基因集，发现其在接受免疫检查点抑制治疗（ICB）的部分黑色素瘤和胃癌患者中，与更佳的临床预后显著相关，可为肿瘤免疫治疗提供新型代谢干预策略与伴随诊断工具。
系统所张连军研究员、李贵登研究员、顾志敏研究员及瑞士洛桑大学Ping-Chih Ho教授为该论文的共同通讯作者。系统所马凯丽副研究员、程洪成副研究员、北京协和医学院博士研究生王琳、中国科学院大学硕士研究生肖韩、北京协和医学院硕士研究生刘沣华为该论文的共同第一作者。
专家点评
黄波 （ 中国医学科学院基础医学研究所 ）
肿瘤代谢微环境是肿瘤免疫治疗研究的关键点。现已知微环境中的乳酸、犬尿氨酸等多种代谢产物既直接调控免疫细胞的功能，又能够通过改变代谢模式影响免疫细胞表型。琥珀酸以往被简单视为三羧酸循环的中间代谢产物，然而近来发现其同样具有免疫调节功能，如琥珀酸可通过结合琥珀酸受体、介导琥珀酰化修饰在巨噬细胞表型极化中发挥重要作用。然而，琥珀酸对T细胞免疫的报道存在不一致，其似乎可通过结合受体增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤作用，但又通过琥珀酰化修饰影响调节性T细胞免疫抑制功能，琥珀酸对CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的整体影响仍缺乏深入研究。对此，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军教授团队在Immunity期刊发表重要研究，系统阐明了肿瘤微环境中琥珀酸通过调控CD8⁺ T细胞适应性以增强其抗肿瘤功能的全新机制。
该研究主要创新性发现如下：
1. 琥珀酸增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫作用不依赖于其受体信号，而是通过改善细胞代谢适应性、以及表观遗传重塑来实现。
2. 琥珀酸促进CD8⁺ T细胞“干性”具有持久性及临床转化潜力。琥珀酸诱导的干性T细胞在体内表现出更好的干性维持潜能，为优化过继细胞疗法（如CAR-T）的体外扩增提供新思路。
3. 持续琥珀酸暴露并不会将T细胞永久“锁定”于高干性/低毒性状态。在抗PD-L1抗体（aPD-L1）治疗刺激下，这群干性T细胞仍能快速分化进入高细胞毒性的状态，这对免疫检查点阻断（ICB）疗法具有新的启示。
总结：解析琥珀酸调控CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能的作用与机制拓展了对肿瘤微环境中代谢-免疫互作的认识，更为基于T细胞的抗肿瘤免疫疗法（如克服免疫治疗耐药与复发）提供了创新视角和潜在靶点。
专家点评
陈佺 （南开大学 ）
线粒体是细胞能量工厂和细胞代谢控制中心，还是调控信号传导与维持细胞稳态的关键细胞器。线粒体功能失调与机体衰老及多种疾病包括免疫疾病和肿瘤的发生发展密切相关。线粒体代谢和线粒体稳态调控在固有免疫应答中起关键作用，并参与自身免疫性疾病的进程。值得注意的是，三羧酸循环中的关键代谢中间物在免疫调控中的重要作用正日益受到关注。然而，琥珀酸在适应性免疫中的作用尚不完全明了。近日，中国医学科学院苏州系统医学研究所张连军团队在Immunity杂志发表文章，揭示了琥珀酸在CD8⁺T细胞干性维持中的关键作用，为靶向代谢途径优化免疫治疗、克服肿瘤耐药性提供了新思路。
该研究利用琥珀酸脱氢酶SDH缺乏的肿瘤细胞证明肿瘤内琥珀酸的富集促进CD8+ T细胞抗肿瘤免疫反应。深入的机制探索发现琥珀酸主要通过诱导系统的代谢重塑以及线粒体质量控制来提高线粒体代谢适应性，并通过调节α-酮戊二酸（α-KG）与琥珀酸的比例，进而重塑了组蛋白H3K4me3和H3K27me3的甲基化景观，赋予T细胞更高的干性潜能与抗凋亡能力。研究发现琥珀酸可直接激活CD8⁺ T细胞内HIF-1α/BNIP3介导的线粒体自噬轴，有效清除由肿瘤抗原持续性刺激导致的损伤线粒体累积，从而显著提升肿瘤浸润T细胞（TILs）的存活及抗肿瘤能力。研究团队进一步利用mt-Keima体系评估T细胞线粒体自噬活性，并结合经典线粒体质量评估体系，系统揭示了琥珀酸在改善 T 细胞线粒体质量控制中的关键作用。敲除Bnip3极大削弱了琥珀酸处理T细胞在抗原持续刺激条件下的存活及抗肿瘤优势，并加快了其终末耗竭进程，突出了线粒体质量控制在维持TILs功能分化中的关键作用。研究进一步验证了琥珀酸预处理显著提升CAR-T细胞对实体瘤的控制能力，为提升过继细胞治疗的持久性提供了一种简便有效的干预策略。此外，基于琥珀酸富集肿瘤的特征基因集，该研究构建的“代谢分型”伴随诊断工具表现出优异的免疫检查点抑制（ICB）疗效预测能力，将有力推动免疫治疗的精准化进程。
总结：TCA中间代谢物琥珀酸不仅是细胞代谢的重要产物，还是免疫细胞命运决定的关键信号分子。不同来源的琥珀酸及作用机制具有细胞类型和微环境依赖性，深入揭示琥珀酸发挥多效生物学功能的内在分子机制对未来免疫治疗策略的设计与优化具有重要启示。同时，该研究为推动肿瘤免疫学范式从‘单一靶点抑制’向‘代谢-表观-细胞功能整合调控’的转变提供了新思路。
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来源：伪科学家
