摘要：比起肝转移、肺转移等的「臭名昭著」，LMD这位杀手确实「低调」得多。事实上，它并不少见，而是悄悄潜伏在10%的实体癌患者体内，尤其偏爱肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。起初只是偶尔头痛、走路发晃，甚至被当成化疗后的疲劳，可一旦确诊，未经治疗者中位总生存期（OS）仅4
如果说胰腺癌因恶性程度高被称为「癌中之王」，那软脑膜转移（LMD）或许可称为癌症转移中的「顶级杀手」。长久以来，LMD都被视作癌症治疗领域的「禁区」。
比起肝转移、肺转移等的「臭名昭著」，LMD这位杀手确实「低调」得多。事实上，它并不少见，而是悄悄潜伏在10%的实体癌患者体内，尤其偏爱肺癌、乳腺癌和黑色素瘤患者。起初只是偶尔头痛、走路发晃，甚至被当成化疗后的疲劳，可一旦确诊，未经治疗者中位总生存期（OS）仅4-6周，即使积极治疗也难超6个月。
然而，《NatureMedicine》最新发表的TUXEDO-3试验终于带来了颠覆性突破：抗体偶联药物（ADC）Patritumabderuxtecan（HER3-DXd）让20名LMD患者中65%活过3个月，中位OS达10.5个月！这款「精准导弹」如何撕开LMD的「终极防线」？咚咚带大家一起来拆解这项或改写治疗格局的研究吧！
LMD为何能成为「顶级杀手」？首先来看看咱们的「作战地形」：
人的大脑和脊髓被三层膜——硬脑膜、蛛网膜和软脑膜包裹。其中，最内层的软脑膜与脑组织直接接触，与蛛网膜组成的「夹层」——蛛网膜下腔内则充满脑脊液，像「营养液」一样循环滋养着整个中枢神经系统。
当癌细胞转移到这里，麻烦就来了：
脑脊液的循环特性让癌细胞如虎添翼——与局限在某个部位的实体肿瘤不同，LMD的癌细胞可随脑脊液流动扩散，短短几天就能从脑部蔓延到脊髓，「全面渗透」到整个中枢神经系统。而症状的不典型也使得其诊断难度大大增加，等出现明显症状时，癌细胞往往已广泛扩散，错过最佳治疗时机。
而本来保护中枢神经系统免受循环毒素侵扰的「护城河」——血脑屏障，此时也成了癌细胞的「保护伞」。血液中的药物想要进入脑脊液，必须穿过致密的血脑屏障，而目前多数化疗药和靶向药都很难通过，根本无法形成有效杀伤。
正因如此，LMD长期被视为「治疗禁区」，患者中位生存期始终徘徊在2-6个月。那么，HER3-DXd是如何打破这个「死局」的呢？
会应用HER3-DXd攻坚LMD并非偶然。既往研究发现，HER3激活能促进肿瘤的生长、增殖、侵袭、转移和化疗耐药。此外，HER3蛋白就像中枢系统的「登陆许可证」，在75%的乳腺癌、73%的非小细胞肺癌脑转移中过表达，甚至HER3在非小细胞肺癌的中枢转移中比在颅外肿瘤部位更频繁地表达。
再参考同类药物ADC在脑转移和LMD中的成功经验——在TUXEDO-1、DEBBRAH和DESTINY-Breast12等多项研究中，针对HER2阳性乳腺癌患者的脑转移，HER2ADC 德曲妥珠单抗（T-DXd）展现出很高的颅内肿瘤控制率，并已被临床指南纳入治疗推荐。小型研究也发现T-DXd单药对乳腺癌软脑膜转移患者也有不错的效果。
HER3-DXd在中枢神经系统转移的高表达+ADC已经证实的颅内疗效，是否能成为破解LMD的密钥呢？研究团队为此开展了前瞻性、国际多中心、单臂的Ⅱ期研究TUXEDO-3，以探索HER3-DXd在乳腺癌和肺癌活动性脑转移，以及多种肿瘤类型软脑膜转移中的效果。而我们现在看到的，正是该试验中专门针对各类实体瘤软脑膜转移患者的队列3结果。
研究从2024年1月到7月纳入了20名LMD患者，其中60%为乳腺癌（n=12，三阴性占30%），30%（n=6）为肺癌，还有少数为黑色素瘤（5%）和卵巢癌（5%）。其中，9人通过脑脊液或活检确诊（I型LMD），11人通过症状和影像确诊（Ⅱ型LMD）；中位接受过2线治疗（范围：0-6），35%用过其他ADC药物。
患者每3周静脉注射一次HER3-DXd（5.6mg/kg），直到肿瘤进展、出现不可耐受副作用或退出。研究团队重点关注 3 个月OS率（主要终点），同时记录肿瘤缩小情况（客观缓解率ORR、临床获益率CBR、疾病控制率DCR）、无进展生存期（PFS）、安全性以及生活质量[患者报告结局神经功能（NANO量表）、生活质量（EORTC QLQ-C30/QLQ-BN20）]。
结果显示，共20名患者中13人在治疗3个月后仍存活，3个月OS率达65%，达到试验主要终点。3个月和6个月Kaplan-Meier估计OS率分别为69.6%（95% CI 44.5–85.1）和58.9%（95% CI 34.3–77.0）。患者中位OS达到10.5个月（95% CI 2.1–NA），较传统治疗的2-6个月几乎翻倍！
不同肿瘤类型均有获益：乳腺癌患者3个月OS率66.7%，肺癌患者62.5%，黑色素瘤和卵巢癌患者更是100%活过3个月。无论I型还是Ⅱ型LMD，HER3-DXd效果表现稳定，前者3个月生存率66.7%，后者71.6%。
在肿瘤控制方面，18名有颅内病灶的患者中，11.1%（ORR，2/18）出现客观缓解，50%（CBR，9/18）实现临床获益，61.1%（DCR，11/18）疾病得到控制。对颅内和整体病灶的控制同样「强势」，ORR分别为30.8%（95%CI 9.1-61.4;4/13）和26.3%（95%CI 9.2-51.2;5/19）38.5%（95%CI 13.9-68.4;5/13），CBR分别为38.5%和47.4%（95%CI 24.5-71.1;9/19），DCR则分别为69.2%（95% CI 38.6-90.9;9/13）和 68.4%（95% CI 43.5-87.4;13/19）。
图7 任何实体瘤软脑膜转移患者中，根据 RANO-BM 标准评估的颅内病灶Kaplan-Meier无进展生存曲线（A），以及根据RECIST v1.1标准评估的颅外病灶（B）和整体病灶（C）的Kaplan-Meier无进展生存曲线
图8 乳腺癌和肺癌患者中，根据RANO-BM标准评估的颅内病灶Kaplan-Meier无进展生存曲线（A），以及根据RECIST v1.1标准评估的颅外病灶（B）和总体病灶（C）Kaplan-Meier无进展生存曲线
在神经功能和生活质量方面，60%的患者治疗前有头痛、步态异常等神经症状，治疗后10%明显改善，55%保持稳定，没有出现症状加重。生活质量问卷（QLQ-C30和QLQ-BN20）评估显示，患者的情绪功能、认知功能、整体健康状况有所改善，神经系统症状稳定，无显著恶化。
在安全性方面，22名接受评估的患者中，21人（95.5%）出现治疗相关不良事件，多为血液或胃肠道反应：40.9%贫血、31.8%恶心、27.3%中性粒细胞减少等。11人（50.0%）出现严重不良事件，最常见的是头痛和癫痫发作（2例/9.1%，≥3级1例/4.5%），4人（18.2%）出现与治疗相关的严重不良事件，3人（13.6%）≥3级，包括呼吸困难、间质性肺病和发热性中性粒细胞减少症，均已消退。
对于患者和医生而言，LMD的治疗几乎是「死胡同」——「敌人」难发现，药物进不去，试验不纳入。而HER3-DXd在TUXEDO-3研究中的亮眼表现，就像在胡同尽头破开了一扇窗：它能突破血脑屏障，精准打击癌细胞，让65%的患者闯过3个月生死关，中位生存期翻倍！
当然，LMD的治疗仍有很长的路要走。更大规模的临床试验、更精准的患者筛选标志物、更优化的联合方案（比如与放疗或免疫治疗联用）等，都需要时间探索。但是，或许在不久的将来，确诊LMD不再等于「宣判终局」，而是「我们还有办法」！
参考文献：
[1]Preusser, M., Garde-Noguera, J., García-Mosquera, J.J.et al. Patritumab deruxtecan in leptomeningeal metastatic disease of solid tumors: the phase 2 TUXEDO-3 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03744-1
[2]Wilcox JA, Chukwueke UN, Ahn MJ, Aizer AA, Bale TA, Brandsma D, Brastianos PK, Chang S, Daras M, Forsyth P, Garzia L, Glantz M, Oliva ICG, Kumthekar P, Le Rhun E, Nagpal S, O'Brien B, Pentsova E, Lee EQ, Remsik J, Rudà R, Smalley I, Taylor MD, Weller M, Wefel J, Yang JT, Young RJ, Wen PY, Boire AA. Leptomeningeal metastases from solid tumors: A Society for Neuro-Oncology and American Society of Clinical Oncology consensus review on clinical management and future directions. Neuro Oncol. 2024 Oct 3;26(10):1781-1804. doi: 10.1093/neuonc/noae103. PMID: 38902944; PMCID: PMC11449070.
来源：咚咚肿瘤科一点号
