南京医科大学新发现：破解癌症耐药“密码”，为临床治疗打开新窗口

摘要：近日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SLC7A11 upregulation via AR and NEDD4L ubiquitination contributes to ferroptosis i

【导读】晚期前列腺癌（PCa）预后不良，尤其是进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的患者。‌

近日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SLC7A11 upregulation via AR and NEDD4L ubiquitination contributes to ferroptosis inhibition and enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer”，本研究中，研究人员发现恩杂鲁胺（Enz）能以浓度依赖的方式降低去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞的铁死亡。这一变化归因于 SLC7A11 蛋白水平的上调。体外和体内实验的数据均表明，恩杂鲁胺与埃拉斯汀联合使用能显著抑制耐药性 CRPC 细胞的增殖，从而增强肿瘤抑制作用。这些发现为利用埃拉斯汀靶向 SLC7A11 作为克服恩杂鲁胺耐药性的潜在策略提供了新的见解。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07809-4#Sec21

背景知识

前列腺癌（PCa）是全球威胁男性健康的第二大常见实体肿瘤。降低雄激素水平或阻断雄激素受体（AR）能够抑制前列腺癌的进展，使得雄激素剥夺疗法（ADT）成为预防前列腺癌进展和转移的一线治疗手段。然而，尽管 ADT 的初始疗效超过 80%，但大多数患者最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。CRPC 的特点是雄激素受体功能持续存在以及对 ADT 产生耐药性。CRPC 患者的中位生存期通常不足一年。

埃拉斯汀联合恩杂鲁胺可抑制恩杂鲁胺耐药细胞系的增殖

埃拉斯汀是一种高效的细胞可渗透诱导铁死亡的诱导剂。它能抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体 XC 系统的活性，而 SLC7A11 是该系统的关键功能成分。为了探究靶向 SLC7A11 逆转恩杂鲁胺耐药性的可行性，研究人员将埃拉斯汀加入细胞培养上清液中。首先，构建了恩杂鲁胺耐药细胞系 C4-2R，并在 DMSO 组（载体对照）、恩杂鲁胺组（40 μM）、埃拉斯汀组（10 μM）以及埃拉斯汀联合恩杂鲁胺组（40 μM）中检测细胞增殖情况。在 EDU 检测中，研究人员发现恩杂鲁胺单独使用不能抑制耐药细胞的增殖，而埃拉斯汀联合恩杂鲁胺则显著抑制了耐药细胞系的增殖。在细胞集落形成实验中也得到了类似的结论，两种药物联合使用时细胞集落数量显著减少。在相同的分组条件下，研究人员通过 CCK8 测定细胞活力。恩杂鲁胺与埃拉斯汀联合使用时，细胞增殖曲线显著向下移动，表明细胞增殖受到抑制。

这些结果表明，靶向 SLC7A11 能够抑制恩杂鲁胺耐药细胞系的增殖。

体内实验表明，靶向 SLC7A11 可提高对恩杂鲁胺的敏感性

研究人员使用裸鼠构建了前列腺癌动物模型，将其随机分为四组。当皮下肿瘤达到 100 立方毫米时，通过灌胃给药恩杂鲁胺（10 毫克/千克/天）或埃拉斯汀（20 毫克/千克/天）。四周后，测量肿瘤体积和重量。结果表明，恩杂鲁胺组或埃拉斯汀组的肿瘤重量显著低于对照组。联合用药组（恩杂鲁胺和埃拉斯汀）的肿瘤体积低于单独使用恩杂鲁胺或埃拉斯汀的组。这一模式在体积测量中也得到了证实。小鼠体重无显著差异。