崔久嵬教授、赵军教授：深度解析ADC实现肺癌治疗中“增效减毒”的底层逻辑

摘要：2025年3月1日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会与广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）主办的“第22届中国肺癌高峰论坛”于广东广州召开。本届论坛的主题为“肺癌新型治疗的机遇与挑战”，围绕这一主题，数十位专家一同深入探讨了抗体偶联药

前言

2025年3月1日，由中国抗癌协会肺癌专业委员会与广东省临床试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组（GACT/CTONG）主办的“第22届中国肺癌高峰论坛”于广东广州召开。本届论坛的主题为“肺癌新型治疗的机遇与挑战”，围绕这一主题，数十位专家一同深入探讨了抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体、基因治疗和细胞治疗等创新性疗法在肺癌领域的应用现状与未来趋势。值此盛会之际，医脉通特邀吉林大学第一医院崔久嵬教授和北京大学肿瘤医院赵军教授解读ADC药物的最新研究进展、相比于传统化疗的优势和劣势、疗效提升策略以及不良反应管理经验。

Q1：近年来，ADC药物在肺癌领域的探索不断。能否请您谈谈，ADC在肺癌中的治疗现状与研发布局如何？

崔久嵬教授

近年来，ADC药物在肺癌领域的探索取得了显著进展，在我看来，这些进展主要体现在以下四个方面：

首先是针对驱动基因阳性患者的治疗。ADC药物在选择靶点和克服耐药性方面取得了突破性进展。例如，针对HER2突变患者，尽管小分子靶向药物尚未正式获批上市，但ADC药物如DS-8201和国产药物SHR-A1811在这一人群中显示出较高的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），为这部分患者提供了新的治疗选择。针对EGFR突变且已对现有治疗产生耐药性的患者，ADC药物SKB264针对TROP2靶点展现了超过60%的有效率，为这一群体提供了新的治疗希望。

其次是针对驱动基因阴性患者的后线治疗。如HER2突高表达，尽管在非小细胞肺癌中的比例较低，但研究显示，ADC药物对HER2高表达患者的治疗效果良好。针对其他靶点如TROP2、MET和HER3的ADC研究也在不断拓展这些患者的末线治疗选择。

第三个方面是从后线治疗向一线治疗的转变。目前，ADC药物在一线治疗中的应用逐渐展开。ADC药物通常与其他疗法联合使用，在一线治疗中取得了显著效果。例如，ADC药物与免疫治疗的联合在PD-L1阳性患者中显示出超过70%的ORR，疗效优于常规治疗模式。此外，ADC药物与靶向药物如TKI类药物联合，也展现出良好的前景。

最后，ADC药物的联合治疗策略不断优化。例如，有研究正在探索ADC药物与铂类药物联合和不联合的效果，以及针对多靶点的联合治疗、针对两个或更多抗原的ADC药物研发，旨在提高治疗的精准性和疗效。

总的来说，ADC药物在肺癌治疗领域的多方面进展为患者提供了更多的治疗选择和希望，其未来的发展前景令人期待。

Q2：随着ADC新药的不断研发和临床试验的开展，为肺癌患者带来了新希望。能否请您谈谈，相比于传统化疗，ADC药物的优势和劣势各有哪些？

崔久嵬教授

ADC药物本质上是一种将化疗药物与抗体结合的治疗方式。与传统化疗药物相比，ADC通过抗体将化疗药物精准递送至肿瘤细胞，从而在理论上具备三大重要作用：

第一，ADC药物具有显著的细胞毒性效应。通过抗体的引导，化疗药物能够精准地输送到肿瘤细胞所在部位，大幅度提高了局部药物浓度，从而增强了对肿瘤细胞的杀伤效果。

第二，抗体本身具备免疫调节效应，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），这些效应能够激发机体免疫系统攻击肿瘤细胞。

第三，ADC药物可以通过靶向细胞膜上的受体或其他功能分子，阻断信号传导通路，从而发挥类似于其他抗体治疗的效果。

然而，目前的研究表明，ADC药物的主要优势体现在其在肿瘤微环境中的高浓度细胞毒性效应，这使其在局部治疗中效果显著，并且较传统化疗更具靶向性，外周毒性较小。

尽管如此，ADC药物在实现三位一体机制方面仍有待进一步研究和优化，尤其是在免疫调控和信号传导通路靶向方面。从临床需求的角度来看，ADC药物也有一些劣势：

首先是成本问题。由于ADC药物的研发和生产成本高于单纯化疗药物，其价格较高，限制了患者的可及性。

其次，便捷性方面的劣势也不容忽视。目前，ADC药物主要通过静脉注射，而部分化疗药物已研发出口服形式，这在日间管理模式下对患者更为方便。

第三，疗效问题。由于ADC药物中绑定的化疗药物种类有限，肿瘤细胞对这些药物的耐药性问题仍然存在。另外，ADC药物的内吞机制、溶酶体降解及有效分离等过程也对其疗效产生一定影响。现有的选择较为单一，缺乏多种化疗药物联合使用的灵活性。

最后是毒性问题。除了化疗药物常见的骨髓抑制等不良反应，ADC药物还可能导致新的毒性问题，如皮肤毒性、间质性肺病、黏膜损伤和眼毒性等。

总的来说，尽管ADC药物在某些方面展现出较大的潜力，但其在临床应用中仍面临诸多挑战，需要进一步的研究和优化。

Q3：ADC药物在肺癌患者中的应用已经取得了显著的进展，而如何进一步提升其疗效仍是当前研究的热点之一，能否请您分享一些关于如何提升ADC药物疗效的方法和策略？

赵军教授

作为临床专家，我们在提升ADC（抗体-药物偶联物）疗效方面，特别关注其三个关键结构中的两个最重要环节。

首先，抗体的选择至关重要。抗体的精确性决定了ADC药物能否有效地靶向特定的阳性肿瘤细胞。选择合适的抗体可以确保药物有效地传递至肿瘤细胞内部，从而提高治疗效果。因此，我们需要开发和筛选更具特异性和广谱性的抗体。我们可以借助AI技术，开发出能够覆盖多种肿瘤类型的ADC，从而改变现有的临床研究设计，不再局限于某种特定癌症（如肺癌或乳腺癌），而是能够覆盖更多类型的肿瘤。

其次，药物载荷也是影响ADC疗效的重要因素。目前，传统的ADC药物载荷主要是化疗药物和细胞毒素。然而，我们实际上还有更多选择，例如双特异性抗体、免疫调节剂、降解剂以及放射性同位素等。这些多样化的载荷有可能进一步增强ADC的杀伤肿瘤效果，从而提升ADC的疗效。

为了进一步提升ADC疗效，我们需要在多个方面共同努力。无论是在抗体的选择上，还是在药物载荷的多样化方面，都需要进一步的研究和创新。总之，ADC药物的前景非常广阔，但也需要在基础研究和临床应用方面进行持续的创新和优化。希望未来能看到更多突破性的进展，为肿瘤患者带来更有效的治疗选择。

Q4：ADC药物在提高疗效的同时，如何有效管理其副作用？能否请您分享一些在临床试验中积累的副作用管理经验？

崔久嵬教授

由于ADC的药物靶点不同，其不良反应谱也有所不同。因此，在管理不良反应时，我们首先需要全面了解这种药物，从而能够为患者提供有效的健康教育。健康教育的目的是让患者能够及时报告症状和体征，从而实现早期诊断和早期治疗。在临床实践中，我们发现早期诊断和早期治疗可以使大部分不良反应可逆。

例如，在临床上我们观察到ADC药物可能引起严重的皮肤毒性。一例患者在使用ADC药后仅一天就出现了皮疹，且在第二天皮疹面积明显扩大。我们立即安排患者到医院检查，发现其皮疹已经达到三级以上。经过诊断，确认这是由ADC药物引起的不良反应。由于患者情况严重，伴有中性粒细胞减少，若皮肤破损将会引发继发感染，我们立刻给予大剂量的激素治疗，同时还给予了丙种球蛋白治疗。经过及时的治疗，患者在第二天病情明显好转。

这一案例表明，不良反应无论多么严重，早期识别和干预都是非常重要的。尤其是对于皮肤的早期干预和保持其完整性，激素治疗是一个重要选择。激素能够抑制无菌性炎症，从而防止相关器官和组织的损伤，因此早期干预可以逆转不良反应。

专家简介