新药研发靶点扎堆并非坏事

摘要：国家药品监督管理局药品审评中心于2022年发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，按药物品种统计，2021年登记临床试验的前10位靶点分别为PD-1（程序性死亡受体1）、PD-L1（程序性死亡受体配体1）、VEGFR（血管内皮细胞生长因子

新药研发同质化内卷

近年来，我国创新药研发存在靶点扎堆、低水平重复等问题，该现象在抗肿瘤新药研发中尤其明显。

国家药品监督管理局药品审评中心于2022年发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告（2021年）》显示，按药物品种统计，2021年登记临床试验的前10位靶点分别为PD-1（程序性死亡受体1）、PD-L1（程序性死亡受体配体1）、VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、HER2（人表皮生长因子受体-2）等，品种数量分别多达71个、59个、46个、43个，其中5个靶点（PD-1、PD-L1、HER2、EGFR和CD3）的药物适应证超过90%集中在抗肿瘤领域。按临床试验数量统计，2021年临床试验数量最多的前10位靶点分别为PD-1、PD-L1、HER2、EGFR等，分别多达84项、68项、57项和53项，其中PD-1和PDL1靶点Ⅲ期临床试验分别高达36项和21项。

该年度报告指出，对比此前3年数据分析，无论是按药物品种还是临床试验登记数量统计，药物作用靶点仍相对集中，适应证也主要集中在抗肿瘤领域。

辩证看待靶点扎堆

针对在研药物靶点扎堆的现象，中国医学科学院肿瘤医院副院长、中国医学科学院临床研究（GCP）平台建设首席专家李宁认为，靶点扎堆现象不应被一棒子打死，需从研发规律和评价体系辩证看待。

李宁指出，研发阶段的靶点集中是创新药高风险属性的自然结果。“所有药物从临床前到上市，成功率仅为5%~8%。所谓扎堆，更多的是研发过程中的筛选，而非最终市场上的过剩。”他强调，问题的核心不在于研发数量，而在于临床研究的评价标准。部分企业为提高试验成功率，选择“软柿子”作对照（如过时方案或低效药物），即使药物获批也无法真正满足临床需求，这才是“伪创新”的症结。

“新药获批，关键要把好上市前的标准，要求其与现行最优疗法进行头对头比较。”李宁举例，若某PD-1药物临床试验选择与化疗作对照而显示出优效性，只能证明其“比旧方案好”，而无法说明“比现有最好的PD-1药更好”。这种“上一代打下一代”的逻辑实质是规避竞争。

对于靶点扎堆的深层次原因，李宁认为与我国专利保护机制相关。“中国专利不保护靶点机制，只保护药物分子，导致企业不愿投入高风险的靶点发现，更倾向于在已知靶点上作微创新。”他建议借鉴国际经验，探索靶点专利保护，激励基础研究投入。

首都医科大学附属北京安定医院精神科主任医师、药物临床试验机构副主任李安宁表示，除了抗肿瘤新药研发，精神科领域的新药研发同样存在靶点扎堆现象。这是因为精神疾病发病机制的基础研究显著不足，发现的靶点相对较少，在研靶点基本上都是成熟靶点。李安宁以精神分裂症举例说：“几十年来，精神分裂症都没有发现新靶点，直到去年才有一个全新靶点、全新机制的药物上市。”

对于靶点扎堆，李安宁也认为某种程度上是应该的。他说：“精神科疾病机制不明，患者异质性强且不易区分。虽然针对同一个靶点，但不同的药物有不同的结构、不同的代谢特点、不同的受体结合率等，尤其是针对个体，会有显著的疗效差异，因此针对同一靶点的药物还是有开发价值的。另外，针对一个靶点，适度的扎堆有助于将靶点研究透彻，包括上下游机制，有助于理解疾病发病机制。”

围绕靶点做好工作

为此，李宁建议：

一是把好新药上市前的标准，在临床试验阶段要求强制执行与现有最优疗法进行头对头比较。

二是参照国际经验，围绕靶点相关的知识产权完善专利保护措施，比如保护调控靶点的工具，如抗体、核酸、小分子等不同类型的潜在药物分子；保护靶点涉及的新应用，例如疾病治疗方法或者制药用途。

三是加强基础研究，药物研发不仅要关注冷门靶点，更要发现更多的作用机制。