摘要：近年来，外周神经系统和中枢神经系统在肿瘤发生和转移中的关键作用被揭示，开辟了一个新的研究领域，旨在寻找对抗癌症的创新方法。尽管癌症的“神经依赖性”尚未完全理解，但在本文中，我们将讨论关于外周神经回路和中枢神经回路以及大脑区域的当前知识，这些区域可能支持肿瘤发生

1.摘要

近年来，外周神经系统和中枢神经系统在肿瘤发生和转移中的关键作用被揭示，开辟了一个新的研究领域，旨在寻找对抗癌症的创新方法。尽管癌症的“神经依赖性”尚未完全理解，但在本文中，我们将讨论关于外周神经回路和中枢神经回路以及大脑区域的当前知识，这些区域可能支持肿瘤发生和转移，并探讨大脑与外周肿瘤之间可能存在的相互影响。肿瘤能够构建局部的自主神经和感觉神经网络，并通过循环的脂肪因子、炎症细胞因子、神经营养因子或传入神经输入，与大脑建立长距离的联系，从而促进癌症的启动、生长和扩散。反过来，中枢神经系统可以通过激活或失调特定的中枢神经区域或回路，以及神经内分泌、神经免疫或神经血管系统，影响肿瘤的发生和转移。研究大脑和肿瘤中的神经回路，以及理解大脑如何与肿瘤相互作用或肿瘤内神经如何与肿瘤微环境相互作用，可能揭示促进癌症发生和发展的未知机制，并为开发新的治疗策略提供机会。靶向失调的外周和中枢神经系统，可能成为下一代癌症治疗的创新策略，部分可通过将神经精神药物重新应用于肿瘤学来实现。

2.引言

发现神经系统在癌症启动和进展中的关键作用，代表了肿瘤学领域的一次范式转变。神经系统遍布全身，能够参与调控所有由外周神经局部支配且受大脑控制的器官——大脑是整个身体的中枢神经调控中心。关于神经系统在癌症中的作用的最早提示可以追溯到公元前约400年，当时希波克拉底和加伦提出了癌症与抑郁症之间的潜在联系，他们称之为忧郁症（melancholia），认为体内的黑胆汁过多是其原因。然而，随着时间的推移，黑胆汁理论被放弃，神经系统在肿瘤学中的作用也被忽视了几个世纪。尽管19世纪末，帕吉特通过提出种子与土壤理论（seed and soil theory）为肿瘤微环境（TME）的研究奠定了基础；这一理论表明，肿瘤新生血管生成以及适应性免疫和先天免疫在肿瘤形成中发挥作用，但神经在肿瘤微环境中的潜在作用却基本被忽视了。

近年来，神经纤维或神经细胞在肿瘤微环境（TME）中的作用才开始被阐明。例如，围神经浸润（perineural invasion），即癌细胞包围并浸润神经的过程，已被发现与肿瘤侵袭性和肿瘤相关疼痛密切相关。此外，神经营养生长因子（如神经生长因子NGF）在肿瘤中的过表达也提示神经信号可能对癌症产生影响，心理压力在癌症中的作用研究则暗示大脑可能参与肿瘤发生。然而，2013年出现了一个重要的转折点——首次在前列腺癌小鼠模型中证明，神经纤维通过轴突生成（axonogenesis）过程可以生长进入肿瘤组织，并有助于癌症的生长和扩散。这一发现很快在胃癌中得到了确认，随后在胃癌、皮肤癌、胰腺癌和乳腺癌的多项研究中得到了进一步验证。这些研究表明，肿瘤组织被自主神经或感觉神经纤维浸润，这些神经纤维释放的神经递质能够与在基质和癌细胞中表达的相应受体结合（这一内容在文献【28–30】中已有综述）。因此，距希波克拉底和加伦提出癌症与神经系统之间的联系已有2000多年，这一联系重新被提出，癌症神经科学这一新兴领域应运而生。

癌症神经科学旨在解开神经系统与癌症之间的相互作用，为理解癌症的发生与发展提供新的视角，从而为创新治疗方法提供新的思路。尽管这一领域主要关注外周神经在肿瘤微环境（TME）中的作用，但越来越多的证据表明，外周神经系统与中枢神经系统（CNS）之间存在融合，尤其是大脑的参与。这使得中枢神经系统与外周神经系统成为一个联合的神经系统，共同致力于肿瘤的发展。在本文中，我们回顾了癌症的神经依赖性，特别强调了大脑与肿瘤之间的双向相互作用。我们详细探讨了这一新兴领域的具体内容，以理解可能连接肿瘤微环境与某些大脑区域的控制回路，这些回路影响癌症的发展和进展，并讨论了支持神经精神药物在肿瘤学中重新应用的正在进行的临床试验。

3.大脑如何与肿瘤协作

3.1 大脑区域在癌症发展中的作用

大脑的输入驱动着器官的生理功能，并维持终生的稳态。目前已有证据表明，特定大脑区域的改变或中枢神经回路的失调可以影响稳态，并对肿瘤发生和转移产生影响（见图1）。为了清晰起见，我们将分别描述不同大脑区域的参与，但需要强调的是，这些区域并非孤立存在，而是通过直接和间接神经连接相互交织。

图1 神经系统与实体肿瘤之间的双向相互作用

特定的大脑区域，包括亚脑室区（SVZ）、下丘脑旁室核（PVN）、外侧下丘脑（LH）、视交叉上核（SCN）、垂体、网状核、腹侧被盖区（VTA）、孤束核、蓝斑、松果体、杏仁体、海马和前额叶皮层（PFC），通过间接的连接支持实体肿瘤的发生和发展。来自大脑的传出神经输入可通过中央神经内分泌系统（如下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）或交感-肾上腺系统（SAS））传递。此外，肿瘤通过肾上腺能或胆碱能神经纤维的生长，生成自身的自主神经网络，这一过程被称为肿瘤轴突发生，以调控癌细胞及肿瘤微环境的其他成分。同时，肿瘤神经发生的过程也在进行，在此过程中神经前体细胞分化形成肿瘤微环境中的肾上腺能神经元。肿瘤反过来通过传入感觉神经纤维或通过分泌细胞因子和激素，间接与大脑连接。

DRG：背根神经节；E：肾上腺素（又名肾上腺素）；NE：去甲肾上腺素（又名去甲肾上腺素）。

3.1.1 下丘脑视前核（PVN）与垂体的作用

下丘脑的视前核（PVN）位于第三脑室旁，是大脑中的一个重要自主神经控制中心，其神经元在控制压力反应、代谢、生长和免疫等多个过程上发挥着关键作用。20世纪中期，一些引人注目的研究表明，心理压力（包括困扰、社会变化或身体伤害）以及精神障碍（如抑郁症或精神分裂症）会增加啮齿类动物癌症模型中多种肿瘤的发生率和发展。这些肿瘤的出现与啮齿类动物的生存率差相关，特别是在动物未能适应或应对长期暴露于强烈压力源的情况下，癌症发生之前未能有效应对压力；然而，当时尚不清楚控制这些事件的具体机制。人们推测，压力激活了下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，该轴参与产生血液中的糖皮质激素，这些激素反过来会抑制对癌细胞的免疫控制（见图1和图2）。这一理论直到最近才得到了证实，当研究显示糖皮质激素能够控制乳腺癌细胞的扩散时，这一机制才得到了确认，特别是在正位异种移植模型中。位于下丘脑视前核（PVN）背内侧小细胞区的神经内分泌神经元的激活，调节了肾上腺皮质的生理性昼夜节律糖皮质激素分泌，并在压力条件下也能调节糖皮质激素的生成和释放（见图1和图2）。因此，研究发现，血浆中的高糖皮质激素水平会激活远处转移肿瘤细胞上的糖皮质激素受体，并引起胸腺退化及循环T细胞数量减少，这加速了肿瘤的生长和扩散。除了慢性压力，乳腺癌患者血液中的糖皮质激素水平也呈升高趋势，而且当肿瘤在外周发生时，糖皮质激素的分泌节律会受到干扰，这表明HPA轴可能会被转移改变；这一现象在乳腺癌患者来源的异种移植模型中也得到了验证。

图2 控制肿瘤发展和进展的传出中枢神经内分泌通路

在下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）激活后，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）由下丘脑旁室核（PVN）的神经元分泌，并传递到前垂体，在此促使促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放。ACTH进一步刺激肾上腺皮质产生糖皮质激素并释放到血液循环中。糖皮质激素通过与癌细胞中的糖皮质激素受体结合，促进肿瘤及转移生长，并通过胸腺退化以及淋巴细胞数量减少，削弱对肿瘤的免疫控制。HPA轴的激活还可以通过肾上腺素和去甲肾上腺素的释放来实现，这些物质由孤束核或蓝斑的去甲肾上腺能神经元释放到血液中。相反，糖皮质激素可以通过作用于PVN，抑制糖皮质激素受体表达的CRH神经元，从而关闭HPA轴。激活交感-肾上腺系统（SAS）时，自主神经系统的脏器神经通过中间神经元接收来自中枢神经系统的激活信号，并将信号传递至肾上腺髓质，促进儿茶酚胺的产生和分泌进入血液循环。在肿瘤部位，这些神经递质与癌细胞和基质细胞上表达的β-肾上腺素受体结合，促进癌细胞增殖和扩散。

DRG，背根神经节；PFC，前额叶皮层；SVZ，下脑室区。

除了HPA轴，交感-肾上腺系统（SAS）也被认为在压力条件下控制肾上腺髓质分泌儿茶酚胺（如肾上腺素和去甲肾上腺素）并释放到血液中（见图1和图2）。SAS在癌症中的作用首次在正位卵巢癌异种移植模型中得到证明，在这一模型中，小鼠暴露于如身体限制或隔离等压力源时，研究发现β-肾上腺素能通路的抑制阻断了肿瘤的生长，尽管HPA轴仍然是活跃的。有趣的是，这两条神经内分泌轴的相互作用能够放大它们对癌症的影响，这种放大效应可能是通过相互调节或者通过中枢神经系统中不同的肾上腺素能信号通路进行的。具体来说，在SAS中，已证明肾上腺髓质受到源自中枢神经系统的交感脏器神经支配的控制（见图1和图2），而由视前核调节的HPA轴则可以通过孤束核去甲肾上腺素能神经元或脑干的蓝斑去甲肾上腺素系统释放儿茶酚胺来激活（见图2）。然而，完全切除肾上腺，从而废除HPA轴或SAS并不能阻止压力引起的同种小鼠腺癌的发展，这表明这些神经内分泌轴并非大脑参与调控癌症的唯一机制。总体而言，下丘脑的视前核（PVN）似乎在与癌症的相互作用中起着关键作用，因为它受到了来自不同神经群体的高度神经支配，而这些神经群体又受到来自多个大脑区域的神经投射的控制。这些大脑区域包括孤束核、视交叉上核（SCN）、外侧下丘脑（LH）、杏仁核、海马体和前额叶皮层（PFC），这些区域均已被证明参与调控癌症，如下文所述（见图1和图2）。

3.1.2 前额叶皮层（PFC）、杏仁核和海马体

前额叶皮层（PFC）、海马体和杏仁核参与调节认知过程、情绪和行为，这些区域在认知衰退或精神疾病患者中常常出现功能障碍。研究表明，乳腺癌或结肠癌的治疗前患者常出现认知衰退，这部分归因于与疾病相关的压力。沿着这一思路，一些大脑区域的改变也被报道过，例如海马体萎缩，并与乳腺癌患者自传性记忆回忆功能缺失相伴随。尽管中枢神经系统在通过激活神经内分泌轴适应心理压力方面起着关键作用，但大脑本身的结构也可能因长期经历强烈压力而发生重塑。因此，前额叶皮层、杏仁核和海马体可以通过慢性压力或长期糖皮质激素的使用发生改变，导致神经结构的变化或树突重塑。

进一步有研究提出，压力通过影响前额叶皮层、杏仁核或海马体中的谷氨酸能神经传递，可能导致认知障碍和神经精神疾病，但由于这些研究难以控制诸如年龄等共变量，因此需要谨慎解读结果。有趣的是，除了压力，来自尚未明确的大脑区域的谷氨酸神经传递被证明在调控胶质瘤和乳腺癌至大脑的转移进展中发挥作用。在机制上，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）或N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的激活，能够通过光遗传学或药理学方法促进胶质瘤细胞或乳腺癌脑转移细胞的肿瘤生长或体外癌细胞增殖。有趣的是，谷氨酸是γ-氨基丁酸（GABA）的代谢前体，而GABA是大脑中的主要抑制性神经递质，已显示髓母细胞瘤细胞通过GABA转氨酶在脑脊液中生存并在脑膜微环境中扩散，这突显了谷氨酸及其衍生神经递质在脑肿瘤中的重要性。此外，神经炎症基因特征，包括谷氨酸信号传递，已被证明在使用集落刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂治疗后，促进了肿瘤复发和乳腺癌脑转移的发生。在这项研究中，通过使用乳腺癌脑转移的异种移植模型，研究人员发现，在炎症性肿瘤周围区域中，囊泡型谷氨酸转运蛋白（VGLUT1）和囊泡型GABA转运蛋白（VGAT）的表达较正常大脑显著降低，导致VGLUT1与VGAT的比例发生变化，呈现出兴奋性VGLUT1囊泡的相对过剩。尽管需要进一步研究以明确参与的具体分子机制，但这进一步表明了谷氨酸信号传递在肿瘤进展中的作用。这些发现强调了前额叶皮层、杏仁核和海马体中丰富的中枢谷氨酸能神经元可能在癌症中发挥的作用。

作为一种潜在的治疗策略，重新利用神经精神药物（表1），如用于抗癫痫的AMPAR拮抗剂（如perampanel或talampanel），已被建议用于抵消释放到突触间隙中的高浓度谷氨酸。此外，三环类抗抑郁药，如异丙嗪或去甲氟哌啶，这些药物以抑制5-羟色胺（即5-HT）和去甲肾上腺素的再摄取，或拮抗肾上腺素能和毒蕈碱型胆碱能受体而著称，可能通过抑制谷氨酸的释放来消除前额叶皮层中的兴奋性突触后电位。临床前研究已指出，三环类抗抑郁药在控制胶质母细胞瘤或乳腺肿瘤的生长和扩散方面发挥作用，既可以作为单一药物使用，也可以与常规化疗联合使用。这些研究结果促使了一项I期临床试验的启动，旨在测试异丙嗪在乳腺癌患者中的疗效（见表1）。

3.1.3 前丘脑的SCN（视交叉上核）

视交叉上核（SCN）参与产生和控制与多种生理过程相关的中央和外周生物钟节律，如体温调节、自主神经系统和内分泌系统的调控，以及睡眠-觉醒周期。有趣的是，患有癌症的患者更容易出现生理性生物钟节律的紊乱以及伴随的行为变化，如焦虑、抑郁情绪或疲劳加重，这些现象可能是由与疾病相关的压力直接引起的，或由于中枢神经系统或外周神经系统中生物钟控制机制的改变。反过来，长期生物钟节律紊乱也能促进多种疾病的发展，包括癌症。在这一背景下，已有研究提出，夜间光照暴露通过免疫或代谢相关基因的生物钟表达紊乱可能促进乳腺肿瘤的发展。类似地，夜班工作与前列腺癌、结肠癌或肺癌的发病率增加相关。这些效应可归因于视交叉上核（SCN）对中央生物钟的调控。在稳态下，来自环境光暗周期的光刺激信号通过视网膜接收，并通过视-下丘脑束的兴奋性谷氨酸能轴突纤维传递至视交叉上核（SCN），触发环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，这对于控制SCN内核心生物钟基因的表达是必需的（图3）。因此，SCN能够细致调节下丘脑的PVN和肾上腺皮质的活动，同时也通过传出神经信号或体液信号调控多个其他靶器官（图3）。通过转基因小鼠模型的研究表明，中央生物钟基因的表达变化（例如，昼夜节律调节因子1【PER1】、PER2、隐花色素1【CRY1】、CRY2、大脑与肌肉ARNT样蛋白1【BMAL1】等）以及随后的外周生物钟传出交感神经支配的紊乱，可以激活致癌通路，如MYC，或在唾液腺肿瘤、生殖器附近的畸胎瘤或淋巴瘤等肿瘤中阻止DNA损伤后的凋亡。

图3 大脑区域和回路在肿瘤发生和发展中的作用

大脑主要通过下丘脑，特别是室旁核（PVN）、视交叉上核（SCN）或外侧下丘脑（LH），促进或维持肿瘤的发生和发展。例如，来自海马或前额叶皮层（PFC）的谷氨酸能投射可作用于PVN中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）神经元，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。此外，来自视网膜-下丘脑通路（RHT）的谷氨酸能轴突纤维，通过接收来自视神经的信号，或中脑缝核的5-羟色胺能投射，调节从SCN发出的GABA能投射，以微调PVN功能。最终，PVN中的肾上腺能神经元调节松果体的褪黑激素分泌。褪黑激素通过其对先天免疫和适应性免疫的影响，以及通过抑制癌细胞增殖并增加其凋亡，从而限制肿瘤的生长。同样，外侧下丘脑（LH）中的嗜铬素能神经元通过催醒素（HCRT）分泌与自主神经系统的室旁核（PVN）神经元相连接，从而调控身体功能。HCRT的失调与肿瘤发展调节相关；例如，睡眠紊乱导致HCRT水平下降，进而增加循环单核细胞的数量，并促进其渗透至肿瘤微环境中。最后，中脑腹侧被盖区（VTA）丰富的多巴胺能、谷氨酸能和GABA能神经元也可能影响外周肿瘤的发展。

SAS：交感-肾上腺系统；SNS：交感神经系统。

除了通过视-下丘脑束的谷氨酸能神经传递外，视交叉上核（SCN）还包含多个神经元群体或神经递质，这些神经元群体积极参与调节中央生物钟和外周生物钟的功能。中脑缝核的5-羟色胺能投射会调节视交叉上核（SCN）对光刺激的相位变化反应（图3）。具体来说，在啮齿动物模型中，激活血清素受体可以引起昼夜节律的相位前移或相位延迟。此外，γ-氨基丁酸（GABA）通过抑制白天PVN中的自主神经元活动，同时在夜间允许这些神经元活跃，进而调节松果体的褪黑激素分泌，这一机制已知能控制睡眠-觉醒模式（图3）。循环中的褪黑激素已被证明能够通过与免疫细胞上表达的褪黑激素受体结合，或通过激活炎症和免疫刺激性细胞因子的产生，刺激免疫反应，这些细胞因子包括IL-1、IL-6、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF）或干扰素-γ（IFNγ），同时抑制抗炎细胞因子，如IL-10（图3）。此外，褪黑激素还可以增加效应T细胞的数量，并减少已知能够抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞。因此，已显示褪黑激素的分泌减少通过其对先天性免疫和适应性免疫的影响促进癌症的发展。这些研究促使国际癌症研究机构（IARC）将夜班工作列为可能的致癌物。因此，SCN与自主神经系统之间的相互作用凸显了中央生物钟如何与自主神经支配（超越HPA轴和SAS）互动，从而影响癌症的发展。

研究表明，褪黑素的给药在体外实验中能够抑制大鼠肝癌细胞的生长，并在体内实验中抑制人类乳腺癌或平滑肌肉瘤异种移植模型的肿瘤生长，这与功能紊乱的视交叉上核（SCN）相关。由于光照对昼夜节律的相位移效应可以通过谷氨酸受体拮抗剂在SCN中抑制场电位（field potentials）来阻断，因此，在动物肿瘤模型中测试这一方法是否能用于癌症治疗将是一个有趣的方向。血清素拮抗剂的给药通过增强相位移调节中央生物钟的敏感性，支持以下假设：来自缝隙核的血清素神经支配，类似于GABA释放到SCN，可能调节SCN中的谷氨酸输入。因此，针对乳腺癌患者的临床试验，测试与选择性血清素再摄取抑制剂联合使用的激素治疗（这些抑制剂主要用于治疗抑郁症）（见表1），将有助于了解其对肿瘤生长的影响。此外，抗精神病药物匹莫齐德（pimozide）已被证明通过潜在地靶向SCN中中央神经通路的振荡，抑制乳腺癌、肝癌或前列腺癌肿瘤细胞或异种移植的生长。有趣的是，丙戊酸（valproic acid），主要通过抑制GABA转氨酶来增加GABA水平，从而用于治疗癫痫或双相情感障碍，目前正在临床试验中测试其治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤或复发性转移性头颈部鳞状细胞癌的效果。其作用机制基于该药物还能够抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases），这些酶是肿瘤抑制基因的已知调节因子（见表1）。然而，丙戊酸的抗肿瘤活性可能与其对SCN信号通路的作用有关，它通过调节GABA振荡并增加GABA水平来发挥作用。非苯二氮䓬类GABA作用催眠药，如佐匹克隆（zolpidem）、佐匹克隆（zopiclone）和扎来普隆（zaleplon）等，也可能与SCN相互作用，干扰PVN的活动，进而影响下游的自主神经元活动；然而，一项回顾性分析发现，使用佐匹克隆与癌症风险增加相关。

3.1.4 外侧下丘脑

除了SCN和PVN，外侧下丘脑（LH）及其激活的食欲素能神经元也被发现参与在心理压力下刺激HPA轴的反应。除了应对压力外，外侧下丘脑中食欲素能神经元的激活会促使食欲素神经肽前体的加工，并释放食欲素1（HCRT1，亦称为食欲素A）和食欲素2（HCRT2，亦称为食欲素B），这些物质直接连接到自主交感神经系统，控制清醒状态及其他生理功能（见图3）。这种对睡眠的控制已被证明有助于维持骨髓的稳态，而睡眠障碍则被发现会降低食欲素的释放并增加循环单核细胞数量。这些单核细胞可能会到达并调节肿瘤的免疫微环境，这为睡眠行为改变的患者中肿瘤发生率和死亡率增加提供了可能的机制解释。确实，在睡眠干扰的反应中，肿瘤在同种异体肺癌小鼠模型中的生长有所增加，这一过程是通过激活Toll样受体4（TLR4）炎症通路招募肿瘤相关巨噬细胞来介导的。进一步在同种异体乳腺癌小鼠模型中的研究表明，外侧下丘脑中食欲素能神经元的异常活动改变了睡眠模式，并通过激活神经交感神经回路影响了葡萄糖代谢（见图3）。相反，使用食欲素受体拮抗剂或化学性交感神经去神经化的肿瘤小鼠可以消除睡眠模式和葡萄糖代谢的失调。因此，评估双重食欲素受体拮抗剂如苏沃雷桑（suvorexant）或阿莫雷桑（almorexant），这些药物最初用于治疗睡眠障碍，是否能够阻断大脑与肿瘤之间的关系并抑制癌症患者的代谢变化，将会是一个有趣的研究方向。

3.1.5 中脑腹侧被盖区（VTA）

中脑腹侧被盖区（VTA）在奖励、动机、认知和厌恶等方面起着重要作用，且其中多巴胺能神经元特别丰富。通过神经精神药物、麻醉（如巴比妥酸盐）或通过立体定向激活中脑VTA内的水管周围灰质区域的局部脑刺激，已被证明能够增强肺癌或肝癌模型中转移的扩散和生长。VTA及其邻近的黑质都富含多巴胺能神经元，这些神经元与VTA中的GABA或谷氨酸神经元相互作用，调节与奖励相关的或目标导向的行为。这些多巴胺、谷氨酸和GABA神经递质维持正常的大脑信息处理，但在精神分裂症患者中，这一过程经常出现改变，导致行为和认知功能障碍。精神分裂症患者的癌症死亡率较高，这通常归因于较低的癌症筛查和治疗率以及多种共病的存在。然而，导致这一差异的另一个可能原因是使用了神经安定药物，如氯丙嗪或氯氮平，这些药物设计用来阻断D2多巴胺受体。已有研究表明，多巴胺能系统的过度活跃会抑制乳腺肿瘤在精神分裂症大鼠模型中的血管生成和生长，因此可以推测，这些神经安定药物的多巴胺拮抗作用可能促进并增强肿瘤的发生和生长。相反，利用光遗传学方法激活VTA中的多巴胺能神经元，通过减少骨髓中表达肾上腺素受体的髓系抑制细胞的交感神经支配所导致的免疫抑制，阻止了小鼠黑色素瘤细胞的生长，这突显了参与癌症发展的神经信号通路之间的相互关系和复杂性。

3.1.6 脑室下区（SVZ）

脑室下区（SVZ）是位于侧脑室附近的一个神经生成区域（见图1），最近的研究发现它对外周肿瘤生长有重要影响。从机制上讲，表达双皮层蛋白（DCX+）的神经祖细胞被发现通过局部血脑屏障（BBB）的通透性变化离开SVZ，并进入小鼠的血液循环，最终到达乳腺或前列腺的原发性肿瘤或转移灶，在这些部位，它们分化成去甲肾上腺素能神经，支持肿瘤早期的发展。在人类前列腺原发性肿瘤的活检中，DCX+神经祖细胞的密度与肿瘤的侵袭性、侵袭性和复发性密切相关。这些发现揭示了中枢神经系统作为神经祖细胞来源，在外周肿瘤发展中的新角色，并展示了中枢神经系统和外周神经系统如何协作，促进癌症的发展。最近的一项研究进一步证明了血脑屏障的通透性变化在远程外周肿瘤发展中的作用，同时还发现了一个新的肠脑关系，涉及炎症性肠病和脑脉络丛中的血管屏障。

3.2 下游神经和非神经效应因子

上述描述的来自大脑区域的异常信号需要通过下游的传出神经回路或内分泌通路来调节外周肿瘤的发展和进展。

3.2.1 肾上腺

其中一种通信途径是通过肾上腺，它作为HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）和SAS（交感-肾上腺系统）的一部分，为大脑影响其他外周器官提供了机制，并通过释放应激激素（如糖皮质激素或儿茶酚胺）进入血液，控制肿瘤的生长和进展（图1和图2）。例如，如前所述，在乳腺癌异种移植小鼠模型中，已证明糖皮质激素的释放增加，激活了远处转移灶中的糖皮质激素受体，并减少了肿瘤负担小鼠的生存率。类似地，在正位卵巢异种移植模型中，长期高水平的循环儿茶酚胺已被证明通过激活癌细胞中的β2-肾上腺素受体信号传导来调节肿瘤生长。此外，成骨细胞通过应激引发的β2-肾上腺素受体信号通路的激活，促进了乳腺癌细胞在骨骼中的定殖，这一过程受到交感神经的刺激。因此，非选择性β-肾上腺素受体拮抗剂可以阻止应激引发的骨转移，而相反，使用β2-肾上腺素受体选择性激动剂（ADRB2）则增强了乳腺癌异种移植小鼠模型中的转移形成。应激介导的β2-肾上腺素信号通路在癌症进展中的重要作用也在前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、神经母细胞瘤和黑色素瘤中得到了报道。综合来看，这些研究表明，中枢神经内分泌应激通路在癌症中的关键作用。

3.2.2 自主神经系统

脑与肿瘤之间的另一个沟通途径是通过轴突发生（axono-genesis）建立的（见图1）。这一现象已被证实由神经生长因子（NGF）或脑源性神经营养因子（BDNF）等局部过表达的神经营养因子在各种癌症类型的肿瘤和基质细胞中所支持。结果，肾上腺素能交感神经和胆碱能副交感神经纤维渗透到肿瘤微环境（TME）中，已被证明通过激活β2-肾上腺素受体（ADRB2）、β3-肾上腺素受体（ADRB3）或1型或3型毒蕈碱能胆碱受体（CHRM1或CHRM3），分别在基质细胞上发挥作用，进而促进肿瘤的发生和进展。因此，在实体肿瘤小鼠模型中，神经纤维的外科或化学切除，或选择性阻断TME中表达的神经营养因子，均证实了轴突生长和神经递质局部释放在实体肿瘤发展和进展中的重要性。这些过程在多种癌症类型中都得到了验证，真正定义了自主神经支配作为肿瘤微环境（TME）中的一个关键组成部分，负责将来自大脑的传出神经冲动传递到肿瘤及其微环境中。值得注意的是，施旺细胞也能参与建立肿瘤的神经网络。研究发现，施旺细胞存在于胰腺肿瘤中，并与胰腺癌细胞相关联，当它们与小鼠背根神经节(DRG)共同培养时；在体外，施旺细胞分泌的因子驱动胰腺癌细胞向神经迁移。此外，神经活动与癌细胞增殖之间的关系在神经鞘肿瘤中也引起了关注，因为这揭示了可能调控施旺细胞在肿瘤发生中的功能的机制（框1）。

框1 | 神经活动与神经鞘肿瘤的关系

恶性外周神经鞘肿瘤是一种罕见的癌症，起源于施旺细胞，并在从脊髓延伸至身体各部的神经鞘内形成。这种肿瘤常常出现在神经纤维瘤病1型（NF1）的肿瘤易感综合症背景下，而NF1是由NF1基因突变引起的。最近的一项研究表明，神经元的过度兴奋性驱动了NF1小鼠模型中中枢和外周神经系统的肿瘤进展。在携带Nf1突变的小鼠中，中枢和外周神经系统神经元的过度刺激增加了依赖神经活动的促肿瘤旁分泌因子的分泌，包括神经纤维瘤促增殖因子胶原α-2(I)链（COL1A2），该因子促进了NF1缺失施旺细胞的增殖，证明了神经活动在肿瘤进展中的作用。此外，在小鼠模型中，嘌呤受体P2RY14（施旺细胞中表达的受体）最近被证明通过cAMP信号传导参与神经纤维瘤的形成，表明在NF1中，神经介导的嘌呤能信号通路在施旺细胞中的功能失调，这可能在施旺细胞肿瘤形成中起到作用。

一旦肿瘤被神经支配，儿茶酚胺的释放就会激活β-肾上腺素能受体，主要是ADRB2和ADRB3，这些受体表达在癌细胞或肿瘤微环境（TME）中的基质细胞上。研究表明，在癌细胞中，β-肾上腺素能信号直接调控其行为，促进癌基因的表达、增殖、侵袭，还通过抑制DNA修复、控制细胞存活或程序性细胞死亡。 在TME中，肾上腺素能信号已被证明通过招募肿瘤相关巨噬细胞或促进表达ADRB2的髓源抑制细胞的存活来调节免疫反应，这些细胞在肿瘤微环境中起着关键的代谢调节作用。与此一致，肾上腺素能神经的基因干扰或β-肾上腺素能信号的药理学阻断可增加CD8+ T细胞向TME的浸润，并减少预防肿瘤生长的免疫检查点分子的表达。此外，局部自主神经信号已被发现促进肿瘤内血管的发育和淋巴管的发育，这对于肿瘤的生长和扩散是必需的。相应地，研究发现β-受体拮抗剂可在乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中以及癌症患者中损害肿瘤的血管生成，而外科交感神经切除术则可缩小化学诱导的大鼠舌癌肿瘤中的淋巴区域。同样，研究表明，β-肾上腺素能信号在癌症相关成纤维细胞中的激活通过分泌血管内皮生长因子A (VEGFA)、成纤维生长因子2 (FGF2)、IL-6和IL-8等促血管生成因子或细胞因子，促进了肿瘤的血管生成。此外，在转基因小鼠模型中，脂肪细胞的肾上腺素能支配也已被证明通过分泌调节肿瘤生长、肿瘤免疫微环境、血管生成以及恶病质的脂肪因子，促进了癌症的发生，这一过程通过下丘脑脑回路进行调节，如下所述。最后，研究还表明，β-肾上腺素能信号与胃癌、胰腺癌和结肠癌细胞系中上皮-间质转化（EMT）的调控相关。这些研究表明，肾上腺素能神经系统通过为大脑与肿瘤之间建立连接通道，在肿瘤的多个方面产生广泛影响。因此，阻断β-肾上腺素能受体可能成为一种有前景的治疗策略，因为它不仅能抑制来自大脑肾上腺素能神经回路的异常信号（如激活PVN），还可以限制肿瘤微环境中儿茶酚胺的作用。流行病学研究确实表明，非选择性β1受体拮抗剂和β2受体拮抗剂，如普萘洛尔（propranolol）或卡维地洛尔（carvedilol），可能在改善癌症治疗方面具有效果。研究发现，与未使用者相比，使用β-受体拮抗剂的患者在以下几种癌症中的癌症特异性生存率显著提高：黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。

表1 神经精神药物在癌症中的临床试验

基于这些研究结果，当前正在进行β-受体拮抗剂的临床试验（见表1），这一点在最近的综述文献中有所提到。在涉及乳腺癌患者的二期随机对照试验中，围手术期或术前使用非选择性β-受体拮抗剂显著减少了与转移相关的生物标志物和通路，并增加了肿瘤组织中免疫细胞的浸润。在类似的试验中，普萘洛尔能够有效预防IB期至IIIA期皮肤黑色素瘤的复发，并减少了在造血干细胞移植后，血液肿瘤患者中与不良预后相关的基因表达。多个正在进行的试验评估了将β-受体拮抗剂与其他癌症治疗方案联合使用的效果，这些治疗方案包括新辅助治疗、PD1免疫检查点抑制剂或非甾体抗炎药（NSAIDs）（见表1）。

与β-肾上腺素能神经相似，胆碱能神经纤维已被证明能够浸润到肿瘤组织中并释放乙酰胆碱，通过与肿瘤微环境中表达的CHRM1或CHRM3受体结合，调控癌细胞的扩散。已知毒蕈碱受体激动剂能促进肿瘤的生长和扩散，而毒蕈碱受体拮抗剂则能在前列腺癌或胃癌的小鼠转基因和正位异种移植模型中阻止肿瘤的转移或肿瘤发生。然而，在胰腺导管腺癌中，阻断胆碱能输入却起到了相反的效果，加速了肿瘤的进展。正在进行的临床试验评估了选择性CHRM3受体抑制剂索利非那辛治疗乳腺癌患者因激素治疗引起的潮热的效果，这些研究结果可能有助于澄清胆碱能信号传导在肿瘤中的作用（见表1）。

4.外周肿瘤如何与大脑连接

图4 肿瘤到大脑的传入连接

外周肿瘤组织通过癌细胞或基质细胞（如肿瘤相关脂肪细胞）分泌脂肪因子、神经营养因子和促炎性细胞因子进入血液，从而与大脑相连接。这些因子到达大脑后，可以扰乱前额叶皮层（PFC）、外侧下丘脑（LH）中的嗜铬素能神经元以及海马和腹侧被盖区（VTA）中的多巴胺能神经元的活动。此外，脂肪细胞或癌细胞分泌的脂肪因子通过旁分泌或自分泌方式促进癌细胞的增殖和扩散。肿瘤微环境（TME）的感觉神经支配维持肿瘤的起始和进展，并可能将肿瘤的信息传递到大脑。副桥核作为一个感觉中继站，接收来自外周的感觉输入并将信息传递给下丘脑和杏仁体，调控肿瘤引起的疼痛、厌食症及认知或行为障碍。

DRG：背根神经节；PVN：室旁核。

虽然神经系统在肿瘤发展和进展中的作用正在逐渐被阐明，但肿瘤对大脑功能的影响仍然不完全明了。尽管认知障碍，如痛苦、焦虑和抑郁，在癌症患者中较为常见，但这些症状很少被归因于肿瘤对大脑的直接影响，通常认为它们是由于患者知道自己患癌症所带来的负面心理影响，或是癌症治疗所引起的副作用（见框2）。然而，越来越多的证据表明，肿瘤可能通过释放脂肪因子、神经营养因子或促炎细胞因子，甚至通过感觉神经元信号传递到中枢神经系统，直接调节大脑活动（见图4）。

框2 | 化疗相关认知障碍

化疗常常导致一种尚未完全理解的长期神经功能障碍综合症，表现为思维和记忆问题，通常被称为化疗脑（Chemobrain）。在机制上，小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞或神经元之间的功能失调互动被认为是导致这一症状的原因。在无肿瘤的小鼠中，研究表明化疗通过激活炎症反应的小胶质细胞和星形胶质细胞，扰乱了大脑微环境。这种环境变化导致了少突胶质前体细胞的持续耗竭，以及少突胶质细胞的异常和功能失常分化，从而导致部分髓鞘化。类似地，在接受化疗的癌症患者中也观察到少突胶质细胞谱系细胞的耗竭。此外，小胶质细胞的激活如何导致化疗相关认知障碍（CRCI）的分子机制也已部分被揭示。使用CRC（化疗相关认知障碍）小鼠模型的研究表明，甲氨蝶呤的暴露会降低皮质大脑源性神经生长因子（BDNF）的表达，且BDNF与其受体TRKB结合后启动的信号通路似乎是髓鞘化所必需的。在化疗未处理小鼠中，TRKB在少突胶质前体细胞中的耗竭导致了认知行为受损，而给予TRKB激动剂则恢复了髓鞘化和认知功能。识别这些分子机制可能为未来针对性治疗提供基础，旨在恢复在CRC中丧失的适应性、依赖活动的髓鞘化过程。

4.1 脂肪因子与神经营养因子

脂肪因子（如瘦素、脂联素和胃饥饿素）由脂肪细胞产生，并通过与位于下丘脑的特定受体结合来调节食欲。更准确地说，瘦素已知通过减少食物摄入和体重，同时增加能量消耗，从而促进脂联素水平的提高，脂联素则通过调节脂肪和葡萄糖代谢来控制胰岛素敏感性。因此，肥胖个体通常表现为血清中瘦素水平升高，但随着抗性的发展，瘦素的效应减弱，同时脂联素浓度较低，这使得这些个体更容易患上癌症。尽管瘦素和脂联素主要由脂肪细胞产生，尤其是与癌症相关的脂肪细胞，但它们及其受体也同样在癌细胞或基质细胞中表达。这些由肿瘤释放的脂肪因子被发现以旁分泌的方式作用，激活癌细胞的增殖和扩散，并与肿瘤的侵袭性相关（图4）。以乳腺癌为例，研究发现瘦素及其受体（ObRs）的表达增加，已被认为是肿瘤进展的标志。除了对肿瘤细胞的作用外，瘦素还可以通过下丘脑-脑回路增强ObR受体的激活和信号传导。神经营养因子，特别是纤毛神经营养因子（CNTF）和脑源性神经营养因子（BDNF），在控制体重方面也起着重要作用，它们通过作用于调节食欲的大脑区域（如下丘脑）与脂肪因子共同发挥作用。

ObR受体不仅在下丘脑中表达，还在其他大脑区域如海马和前额叶皮层（PFC）中表达。表达ObR受体的神经元可以影响例如VTA多巴胺能神经元的活动或LH的食欲素能神经元，这些神经元通过各自调节肿瘤的血管生成或免疫细胞从骨髓的迁移，进而控制肿瘤的发生、生长和进展（图4）。相反，下丘脑中表达BDNF的神经元通过激活脂肪组织的β-adrenergic 神经支配，下调了脂肪细胞中瘦素的产生，同时提高了脂联素的分泌，并导致在黑色素瘤和结肠癌模型中抑制肿瘤细胞的增殖和生长（图4）。有趣的是，在肥胖小鼠模型中，最近发现瘦素–BDNF通路可以激活脂肪组织的肾上腺能神经支配，这进一步确认了瘦素和下丘脑BDNF表达神经元作为外周组织与大脑区域之间相互作用的调节因子的角色。还应提到的是，瘦素可能是众多肿瘤分泌的激素之一，这些激素能够调节大脑的活动。与瘦素类似，脂联素和胃饥饿素也是已知的大脑活动调节因子，并且都被肿瘤分泌；进一步研究这些肿瘤源性激素对大脑和肿瘤进展的影响将是非常有意义的。

4.2 促炎性细胞因子

在癌症患者中，常见的认知障碍，如记忆丧失、学习困难和注意力不集中，长期以来一直被认为是化疗的副作用；然而，现在已经认识到，患者在治疗开始之前就可能已经受到影响。在化疗过程中，促炎性细胞因子，如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6或IL-8，在癌症患者的血浆中明显增高，并且已经证明这些因子与癌症患者的认知障碍相关。此外，促炎性细胞因子水平的升高也与乳腺肿瘤小鼠在治疗前的记忆差有关。有趣的是，同一项研究表明，低剂量的阿司匹林具有抗炎作用，能够阻止肿瘤引起的记忆丧失，从而证明了炎症在认知障碍中的因果作用。这些研究指出，促炎性细胞因子释放到血液中可能是肿瘤调节认知功能的一个潜在机制（图4）。

4.3 感觉神经元

外周神经系统对肿瘤微环境（TME）的神经支配，以及所有外周神经直接或间接与中枢神经系统（CNS）连接，最终与大脑相连，为肿瘤通过神经影响大脑活动提供了途径。尽管分子机制尚待进一步阐明，现有数据表明，感觉神经支配TME能够刺激肿瘤的发生和进展。例如，在基底细胞癌小鼠模型中，研究发现毛囊干细胞受到感觉神经的支配，而这种支配对于通过激活Hedgehog信号通路促进干细胞增殖是必需的。如果切除这些神经，会抑制肿瘤的发生，尽管其机制尚不完全明确，但这些数据表明，基底细胞癌的形成和进展依赖于感觉神经的支配。类似地，在胰腺癌小鼠模型中，切除感觉神经也减缓了癌症的发生和进展。除了神经到肿瘤的信号传递外，感觉神经到中枢神经系统（CNS）的信号传递同样存在，这可以通过癌症相关疼痛得到体现。这种现象对于能够传播来自身体外周的传入信号的感觉神经尤其重要，这些信号可能来自肿瘤或外部环境，如气味、声音、光线和触觉等。例如，一些肽能的下丘脑视前区（PVN）神经支配源自内脏感觉中继，并能够在内脏疾病的反应中促进HPA轴的激活。在脑肿瘤中，最近的研究表明，嗅觉感觉刺激可以通过激活嗅觉受体神经元，参与胶质瘤的发生。

在这一背景下，癌症相关疼痛仍然是一个重要的临床问题，因为它深刻影响患者的生活质量和身心健康，目前没有有效的药物可以治疗癌症相关的疼痛。大多数经典的止痛药对癌症相关的疼痛效果甚微，吗啡及其衍生物作为解决方案并不完美，因为耐药性和副作用迅速削弱了这些药物的疗效。针对钙信号传导可能是治疗癌症相关疼痛的一个有前景的途径，因为研究表明，钙信号在痛觉感知中起着重要作用，它通过感知、调节和整合中枢神经系统的神经输入来发挥作用。有趣的是，降钙素基因相关肽（CGRP）感觉神经元在副脑桥核的激活，介导了癌症引起的厌食症和不适感（图4）。反过来，药理学和遗传学上的CGRP神经元抑制，能够预防植入路易斯肺癌细胞的小鼠的厌食症。这些研究结果表明，CGRP神经元是癌症引起的食欲抑制及相关行为改变的关键介质，与副脑桥核中的CGRP感觉神经元作为普遍警报机制的功能观点一致。此外，在前列腺骨转移的小鼠模型中，选择性抗体阻断神经生长因子（NGF）被发现能够抑制CGRP+感觉神经纤维在转移微环境中的芽生，并减轻癌症相关疼痛。近期在黑色素瘤小鼠模型中的研究也表明，感觉神经元通过释放CGRP对细胞毒性CD8+ T细胞具有免疫调节作用，这表明抑制CGRP信号传导在细胞毒性CD8+ T细胞中的作用，可能是一种改善抗肿瘤免疫的潜在治疗策略。因此，解密导致癌症相关疼痛和脑功能变化的感觉神经机制是非常必要的。这不仅有助于我们更好地理解肿瘤对脑功能的影响，或者脑肿瘤的发生发展，还能为设计更好的治疗方案提供理论基础，缓解癌症患者的疼痛及其相关的认知和行为副作用。

5. 结论与展望

尽管神经系统，特别是大脑在肿瘤发生和癌症进展中的作用曾长期被忽视，但本文所述的最新研究成果表明，癌症神经科学这一领域正在逐步崭露头角并迅速发展。早在几十年前，临床和临床前的观察就已表明，某些侵袭性癌症通过神经趋向性（即肿瘤沿神经侵犯的现象），或与心理障碍或慢性压力相关的神经系统功能障碍，可能在控制癌症的发生、发展与进展方面发挥重要作用。近年来的研究进一步阐明了中央神经系统的应激反应如何在肿瘤发展与进展过程中影响激素和免疫功能。白细胞的迁移和炎症细胞因子的分泌已被证明会受到心理应激的干扰，而药理学抑制肾上腺能信号传导则能够防止应激引起的免疫系统功能障碍。此外，研究发现大脑能够影响肿瘤组织，而肿瘤组织又能通过传入神经输入或体液信号对中枢神经系统（CNS）做出反应。肿瘤发展已被证明会引起认知或记忆障碍，破坏SVZ区域的血脑屏障，并诱导炎症性细胞因子或激素的分泌，从而改变某些大脑区域的功能。此外，大脑的奖赏系统还涉及到调节骨髓中的肾上腺能神经信号，进而控制肿瘤浸润的髓源抑制性细胞的免疫抑制活性。

白细胞的迁移和炎症细胞因子的分泌已被证明会受到心理应激的干扰，而药理学抑制肾上腺能信号传导能够防止应激引起的免疫系统功能障碍。此外，研究发现大脑能够影响肿瘤组织，而肿瘤组织又能通过传入神经输入或体液信号对中枢神经系统（CNS）做出反应。肿瘤发展已被证明会引起认知或记忆障碍，破坏SVZ区域的血脑屏障，并诱导炎症性细胞因子或激素的分泌，从而改变某些大脑区域的功能。此外，大脑的奖赏系统还涉及到调节骨髓中的肾上腺能神经信号，进而控制肿瘤浸润的髓源抑制性细胞的免疫抑制活性。一个例子是肠道及其微生物群或营养物质，它们通过传入感觉神经与大脑相互作用，控制胃肠生理。其他例子包括脾神经，它通过脊髓提供一个间接连接，将下丘脑（PVN）或杏仁核与脾脏连接，并控制淋巴器官中的适应性免疫反应；又如脂肪组织通过激活HPA轴与大脑进行通讯。所有这些研究都指向一种新的癌症定义，将其确立为一种潜在的全身神经性疾病。

肿瘤的局部神经支配，通过自主神经或感觉神经纤维的深度浸润，现在已被广泛认可为一个关键的神经网络，传递或感知调控肿瘤发展的信号。研究还表明，转移性癌细胞通过利用轴突引导蛋白进行迁移。因此，肿瘤内的神经网络可以被视为肿瘤微环境（TME）拼图中的缺失部分，可能在调控癌症疗法的抗药性方面发挥作用。

对肿瘤微环境（TME）的理解，已经促使了治疗实体肿瘤的创新策略的开发，如抗血管生成抑制剂和免疫疗法等便是其中的突出例子。尽管这些治疗方法在初期取得了成功，但接受抗血管生成抑制剂或免疫检查点抑制剂治疗的大多数患者最终都会对这些疗法产生抗药性，这突显了对TME及其与癌细胞之间相互作用的理解仍不完全。毫无疑问，研究外周神经和中枢神经网络在癌症中的作用，并以此为基础靶向这些新型的选择性神经信号通路，构成了一种有前景的靶向治疗策略，这不仅有可能改善对现有癌症治疗的反应，还可能克服抗药性。此外，重新利用神经精神药物，例如通过选择性激活中枢多巴胺能信号通路，或使用选择性β-受体阻滞剂抑制外周和中枢肾上腺能神经信号，也有助于抑制肿瘤的发展。在患者福祉方面，作为癌症辅助治疗的基于正念的疗法，也可能有助于减轻患者的压力并改善认知功能。最后，神经纤维、神经元或其相应受体的免疫组织化学或分子分型，可能有助于筛选出那些肿瘤更易响应抗神经治疗的患者。目前，研究人员已经开始认识到宏观神经环境和微观神经环境在调控癌细胞行为中的重要作用。在这一新兴研究领域，揭示驱动肿瘤发展的外周神经和中枢神经网络，有望为开发神经靶向癌症治疗提供新的前景。

在本文中，我们呈现并讨论了中枢神经系统和外周神经系统如何共同维持癌症发展的证据；然而，仍有许多问题需要解答。将神经科学的原理应用于癌症生物学和肿瘤学是弥合这一空白、揭示癌症与神经系统相互作用的关键，而癌症神经科学的发现，反过来也能够推动神经科学领域的发展。

此外，大脑是认知、情绪、社交互动和行为的整合中心，我们在本文中描述的癌症神经科学的最新进展，也可能推动关于神经生理学、认知和心理社会因素在癌症中的作用的进一步研究。癌症已知对心理健康产生显著影响，而肿瘤与大脑之间的双向互动提示了需要进一步的综合研究。癌症与心理学、心理社会生物学以及精神病学之间的潜在关系已经被提出，但除了少数创新性研究外，这些研究领域与分子肿瘤学的联系仍然较为薄弱。进一步的努力需要以更为整体的方式将这些领域统一起来。癌细胞中的分子事件需要与大脑中的分子和功能事件以及与环境（包括其社会成分）的相互作用相结合。肿瘤学、神经科学、心理学、精神病学和社会科学领域之间的鸿沟需要跨越，以便更全面、完整地理解癌症，并最终实现对癌症患者的整体关怀。

定义大脑或肿瘤微环境（TME）中多种神经信号通路的作用，并阐明它们之间的相互作用及其对人类癌症发生和进展的影响，将为更好地理解癌症的神经依赖性及其涉及的复杂细胞网络提供新的视角。

术语表

1.β-Adrenergic pathway （β-肾上腺素能通路）

Intracellular signalling activated by the stimulation of G protein-coupled, β-adrenergic receptors by epinephrine or norepinephrine.

由肾上腺素或去甲肾上腺素刺激G蛋白偶联的β-肾上腺素能受体所激活的细胞内信号传导通路。

2.Adipokines（脂肪因子）

Cytokines secreted by adipose tissue that can function in a paracrine and endocrine manner.

由脂肪组织分泌的细胞因子，能够以旁分泌和内分泌的方式发挥作用。

3.Adrenergic nerves（肾上腺素能神经）

Nerves for which the neurotransmitter is either epinephrine, norepinephrine, or dopamine.

其神经递质为肾上腺素、去甲肾上腺素或多巴胺的神经。

4.Adrenergic splanchnic division（肾上腺素能内脏神经分支）

Paired autonomic nerves that carry both visceral sympathetic and sensory fibres.

传递内脏交感神经和感觉纤维的成对自主神经。

5.Afferent signals（传入信号）

Neuronal signals carried from the peripheral nervous system to the central nervous system.

从外周神经系统传递到中枢神经系统的神经信号。

6.Amygdala（杏仁体）

Brain area considered as the integrative centre for emotions, emotional behaviour, and motivation.

被认为是情绪、情感行为和动机的整合中心的大脑区域。

7.Angiogenesis inhibitors（抗血管生成抑制剂）

Compounds that inhibit the growth of new blood vessels.

抑制新血管生长的化合物。

8.Astrocytes（星形胶质细胞）

Star-shaped and supportive glial cells of the central nervous system.

中枢神经系统中的星形支持性胶质细胞。

9.Autonomic nervous system（自主神经系统）

Part of the nervous system responsible for the control of bodily functions that are not consciously directed, such as breathing, heartbeat, and digestion.

负责控制身体自动性功能的神经系统，如呼吸、心跳和消化等，这些功能不需要意识控制。

10.Axonogenesis（轴突生成）

Process by which neural extensions, known as axons, are generated.In cancer, tumours build up their own autonomic nerve network through a dynamic axonal outgrowth of pre-existing autonomic nerve fibres in the organ where the tumour initiates.

神经延伸（轴突）的生成过程。在癌症中，肿瘤通过已有的自主神经纤维的动态轴突生长，构建起自己的自主神经网络，通常发生在肿瘤发生的器官内。

11.Calcitonin gene-related peptide (CGRP)（降钙素基因相关肽）

Peptide produced by sensory neurons in both the central and peripheral nervous systems that induces dilatation of blood vessels.

由中枢和外周神经系统的感觉神经元产生的肽，能引起血管扩张。

12.Catecholamines（儿茶酚胺）

Neurotransmitters produced in the adrenal medulla and the postganglionic fibres of the sympathetic nervous system; the main catecholamines are epinephrine (also known as adrenaline), norepinephrine (also known as noradrenaline), and dopamine.

在肾上腺髓质和交感神经系统的后神经节纤维中产生的神经递质。主要的儿茶酚胺包括肾上腺素（又称为肾上腺素）、去甲肾上腺素（又称为去甲肾上腺素）和多巴胺。

13.Cholinergic nerve fibres（胆碱能神经纤维）

Nerve fibres that mainly use acetylcholine as a neurotransmitter.

主要使用乙酰胆碱作为神经递质的神经纤维。

14.Efferent neural signals（传出神经信号）

Neuronal signals carried from the central nervous system to the peripheral nervous system.

从中枢神经系统传递到外周神经系统的神经信号。

15.Episodic autobiographical memory retrieval（情节自传记忆回忆）

Remembering or re-experiencing a specific personal event from the past.

记忆或重新体验过去的特定个人事件。

16.Field potentials（场电位）

Transient electrical signals generated in the nervous system.

神经系统中产生的瞬时电信号。

17.Glutamatergic neurotransmission（谷氨酸能神经传递）

Transmission of information between neurons using glutamate as a neurotransmitter.

通过谷氨酸作为神经递质在神经元之间传递信息的过程。

18.Hippocampus（海马体）

Central brain area that is essential for learning, emotions, and memory.

中枢大脑区域，对于学习、情绪和记忆至关重要。

19.Hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis（下丘脑-垂体-肾上腺轴）

A neuroendocrine system that mediates glucocorticoid release through molecular interactions among the hypothalamus (a region of the brain located below the thalamus), the pituitary gland (a pea-shaped structure located below the hypothalamus), and the adrenal glands (small conical organs on top of the kidneys).

一种神经内分泌系统，通过下丘脑（位于丘脑下方的大脑区域）、垂体（位于下丘脑下方的豌豆形结构）和肾上腺（位于肾脏上方的小锥形器官）之间的分子相互作用，介导糖皮质激素的分泌。

20.Immune-checkpoint inhibitors（免疫检查点抑制剂）

Drugs used in immunotherapy of cancer to restore the function of the immune system.

用于癌症免疫治疗的药物，能够恢复免疫系统的功能。

21.Immunotherapies（免疫疗法）

The treatment of disease by activating or suppressing the immune system.

通过激活或抑制免疫系统来治疗疾病的方法。

22.Lateral hypothalamus (LH)（外侧下丘脑）

Brain area mainly involved in the regulation of feeding behaviour.

主要参与调节进食行为的大脑区域。

23.Leptomeningeal microenvironment（软脑膜微环境）

Refers to leptomeninges, the two innermost layers of tissue that cover the brain and spinal cord.

指的是软脑膜，即覆盖大脑和脊髓的两层最内侧的组织层。

24.Locus coeruleus–noradrenergic system（蓝斑-去甲肾上腺素能系统）

Cluster of cells in the brainstem that is the main source of the neurotransmitter norepinephrine in the brain.

位于脑干的一簇细胞，是大脑中去甲肾上腺素的主要来源。

25.Mesencephalic periaqueductal grey region（中脑导水管周围灰质区）

Interface between the forebrain and the lower brainstem that has a role in integrated behavioural responses to internal or external stressors such as pain or threat.

连接前脑和下脑干的区域，在应对内外部压力源（如疼痛或威胁）的综合行为反应中起重要作用。

26.Microglia（小胶质细胞）

A specialized population of phagocytic cells, located in the central nervous system.

位于中枢神经系统的一类专门的吞噬细胞。

27.Mindfulness-based therapy（正念治疗法）

A psychotherapeutic approach that uses meditative practices based on awareness of internal thoughts, feelings, and emotions.

一种心理治疗方法，采用基于意识的冥想实践，关注内在的思想、感受和情绪。

28.Muscarinic cholinergic receptors（毒蕈碱型胆碱能受体）

Membrane protein receptors involved in the transmission of nervous signals in the parasympathetic cholinergic nervous system.

参与副交感神经系统中神经信号传递的膜蛋白受体。

29.Myelination（髓鞘化）

Formation of a myelin sheath, which is made of proteins and lipids, around certain nerves, and allows nerve impulses to travel faster.

在某些神经纤维周围形成髓鞘的过程，髓鞘由蛋白质和脂质组成，能够加快神经冲动的传递速度。

30.Nerve fibres（神经纤维）

Individual neural extensions also known as axons.

也称为轴突，是单个神经的延伸。

31.Nerve sheath tumours（神经鞘瘤）

Tumours from the cells that form the sheath covering certain peripheral nerves.

来源于形成覆盖某些外周神经鞘的细胞的肿瘤。

32.Neural cells（神经细胞）

Differentiated cells of the nervous system, also called neurons.

神经系统中的分化细胞，也称为神经元。

33.Neural projections（神经投射）

Processes extending from a neural cell, such as axons or dendrites, that are collectively called neurites.

从神经细胞延伸出的过程，如轴突或树突，统称为神经突起。

34.Neuroendocrine neurons（神经内分泌神经元）

Neurons that can release neurohormones following neuronal stimulation.

在神经刺激后可以释放神经激素的神经元。

35.Neurogenic area（神经发生区）

An area in the brain where neurogenesis, the process by which new neurons are formed, occurs.

大脑中进行神经发生（即新神经元形成过程）发生的区域。

36.Neurotrophic growth factors（神经营养生长因子）

Peptides primarily involved in the regulation of survival, growth, and differentiation of neurons.

主要调节神经元存活、增长和分化的肽类。

37.Neurotropism（神经趋向性）

Ability to invade or attract neural tissues.

侵入或吸引神经组织的能力。

38.Nociception（痛觉感知）

Perception or sensation of pain.

对疼痛的感知或感觉。

39.Noradrenergic neurons（去甲肾上腺素能神经元）

Neurons that use norepinephrine (also known as noradrenaline) as a neurotransmitter.

使用去甲肾上腺素（也称为去甲肾上腺素）作为神经递质的神经元。

40.Nucleus of the solitary tract（孤束核）

Group of sensory neurons that are located in the dorsomedial medulla of the brain.

位于大脑背内侧髓质的一组感觉神经元。

41.Oligodendrocytes（少突胶质细胞）

Category of glial cells producing the myelin in the central nervous system.

一种在中枢神经系统中产生髓鞘的胶质细胞类别。

来源：医学顾事