摘要：含氮芳香化合物的还原去芳构化反应可生成具有重要价值的三维杂环化合物，这些化合物广泛存在于天然产物、药物及农用化学品中。传统的吡啶去芳构化反应选择性较差会生成多种二氢吡啶异构体。在各类二氢吡啶中，1,4-二氢吡啶尤为重要，许多药物都含有这一结构单元，其在众多有机
含氮芳香化合物的还原去芳构化反应可生成具有重要价值的三维杂环化合物，这些化合物广泛存在于天然产物、药物及农用化学品中。传统的吡啶去芳构化反应选择性较差会生成多种二氢吡啶异构体。在各类二氢吡啶中，1,4-二氢吡啶尤为重要，许多药物都含有这一结构单元，其在众多有机转化反应中可作为多功能试剂及合成中间体，因此，将吡啶选择性还原为1,4-二氢吡啶是尤为重要且具有挑战性的课题。
由于吡啶和喹啉具有芳香性，它们无法被温和还原剂直接还原。通常，该过程需要先将其活化为吡啶鎓盐，以促进氢化物的加成。在区域选择性方面，氢化物的亲核加成更易生成 1,2-异构体而非 1,4-异构体，原因如下：（1）C2 位比 C4 位具有更强的亲电性，因其更靠近氮原子；（2）1,2-二氢吡啶和 1,2-二氢喹啉在热力学上比相应的 1,4-异构体更稳定，这是由于 1,2-异构体具有更大的共轭结构。为实现 1,4-选择性，需使用位阻较大的路易斯酸作为催化剂或化学计量试剂，通过形成吡啶鎓盐来活化吡啶，但该策略对 C2 位带有吸电子基团（EWG）的底物无效。
图1. 研究背景
受 Bertrand 团队关于双氧化卡宾（碳双正离子）分离报道的启发（Nature 2023, 623, 66, 点击阅读详细），中山大学刘文博课题组设想这类碳双正离子具有足够强的亲电性活化吡啶，而其柔性结构为调节位阻屏蔽C2位点提供了可能。作者利用商业可得的试剂合成了多种具有不同位阻的碳双正离子，最终以DMI（1,3-二甲基-2-咪唑啉酮）为最优活化试剂，NMe3・BH3作为氢化物来源以75%收率得到了单一的目标产物，其他常见活化试剂只有高亲电性的三氟甲磺酸酐能以15%的核磁收率，低选择性（C4:C6 = 1.5:1）地得到目标产物（图2）。
图2. 大位阻活化试剂的研究与设计
在最优条件下，作者对底物的兼容性进行了研究，如图3所示。多种 C2 位取代吡啶（含-CN、酯基、-F、-Cl、-Br）均能被高效还原为相应的 1,4-二氢吡啶（2a-2e，产率 54%-75%），这是首次报道此类 C2 位取代吡啶向 1,4-二氢吡啶的转化。喹啉类化合物也成功发生 1,4-还原反应，取得了良好结果（2j-2m，产率 56%-70%）。除 C2 位取代的吡啶和喹啉外，多种 C3 位取代吡啶同样适用，包括芳基取代吡啶（2n，83%；2y，77%）以及多种重要官能团取代的吡啶，如-I（2ab，82%）、-Br（2o，80%）、-Cl（2p，76%）、-F（2q，74%）、-CN（2r，62%）、-CF3（2s，81%）、酯基（2t，72%）、-OPh（2aa，82%）、共轭酯（2u，57%）和硼酸酯（2z，73%）。令人意外的是，即便是 C4 位取代的吡啶也生成了 1,4-二氢吡啶（2ae，80%；2af，42%），而非 1,2-二氢吡啶，这表明该碳双正离子试剂具有强烈的 1,4-导向作用。为进一步评估该去芳构化方案的底物适用范围，作者将几种含吡啶和喹啉结构的复杂分子置于标准反应条件下，均以中等到高产率得到产物（2ag-2al，51%-87%）。值得注意的是，在所有上述案例中，仅观察到 1,4-选择性。
图3. 底物拓展
在有机合成中，通过吡啶的 C-H键官能团化直接制备 3,5-二取代吡啶颇具挑战性。近年来，王晓晨课题组开发了一种策略，通过硼烷催化，以1,4-二氢吡啶作为中间体，可用于合成多种 C3 或 C5 官能化吡啶（J. Am. Chem. Soc.2022, 144, 4810, 点击阅读详细）。但像 N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）和溴这样的氧化性亲电试剂会导致 1,4-二氢吡啶重新芳香化，而非对烯烃进行溴化。利用本文作者的这一策略可以实现 1,4-二氢吡啶的高效溴化，随后对溴化的 1,4-二氢吡啶进行氧化，得到 C5-溴代吡啶。除此之外，作者还使用了碳亲核试剂制备了 4,5-二官能化吡啶衍生物，在铜催化条件下，以 1,4-二氢吡啶为中间体实现了 C5 位的三氟甲基化（图4底部）。
图4. 合成应用
最后，为体现该方法在氘标记方面的实用性，作者制备了具有代表性的氘标记吡啶。以 D2O 作为氘源，在酸存在的条件下，1,4-二氢吡啶发生氢/氘交换，随后经氧化重新芳香化，可合成 C5 位氘代吡啶（见图5）。使用 NaBD4作为还原剂可得到 C4 位氘代吡啶。
图5. 通过 1,4-二氢吡啶合成氘取代吡啶
总结
中山大学刘文博课题组提出了一种利用碳双正离子作为活化试剂的吡啶去芳构化策略，可专一性生成1,4-二氢吡啶。首次实现了 C2 位带有吸电子基团的吡啶以良好产率选择性还原为 1,4-二氢吡啶。由于碳双正离子-吡啶加合物具有高反应活性，可使用温和还原剂（如NMe3・BH3和 NaBH4）替代强还原剂（LiAlH4或 LiBHEt3），且与多种官能团兼容。以 1,4-二氢吡啶作为稳定的去芳构化中间体，成功制备了 C5 位溴代、C5 位三氟甲基化、C5 位氘代及 C4 位氘代吡啶，充分体现了该方案的合成应用价值。鉴于起始原料和试剂的易获得性、反应条件的简便性以及 1,4-二氢吡啶的重要性，预计该方案将具有广泛的应用前景。该工作得到国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金以及中山大学的大力支持。相关工作发表在Angewandte Chemie International Edition 上。中山大学化学学院刘文博教授为通讯作者，中山大学化学学院为通讯单位，2023级硕士生黄啸锋为论文第一作者。
1,4-Dearomatization of Pyridines and Quinolines Enabled by the Carbodication Lewis Acid
Xiaofeng Huang, Qiu Shi, Guoyin Lai, and Wenbo H. Liu*
Angew. Chem. Int. Ed. 2025, 64, e202510385, DOI: 10.1002/anie.202510385
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来源：X一MOL资讯
