摘要：近年来，越来越多的研究揭示了小胶质细胞在神经退行性疾病中的重要作用。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞不仅参与神经炎症反应，还在神经元的保护与清除中发挥着双重作用。中国河南科技大学第一附属医院Junqiang Yan团队紧抓最新研究热点，在发表于《中国

近年来，越来越多的研究揭示了小胶质细胞在神经退行性疾病中的重要作用。作为中枢神经系统的主要免疫细胞，小胶质细胞不仅参与神经炎症反应，还在神经元的保护与清除中发挥着双重作用。中国河南科技大学第一附属医院Junqiang Yan团队紧抓最新研究热点，在发表于《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）的综述文章中详细探讨了铁死亡、铜死亡、二硫死亡和PARP-1依赖的细胞死亡（Parthanatos）等新型细胞死亡形式在小胶质细胞中的作用。文章还重点探讨了与小胶质细胞炎症相关的调节因子，特别关注了SYK，SYT11和STING在帕金森病小胶质细胞激活及其诱发的神经炎症中的影响，还总结了小胶质细胞在多种神经退行性疾病中的作用。

Junqiang Yan等首先介绍了小胶质细胞在中枢神经中发挥的作用、小胶质细胞极化后对神经炎症的影响以及M1/M2型小胶质细胞之间的平衡与转化。衰老的小胶质细胞发生过度激活对神经退行性变的慢性炎症产生的影响。因此，小胶质细胞的功能失调，尤其是在神经炎症中的过度活化，被认为是神经退行性病变的重要驱动因素之一。

随后探讨了4种新型细胞死亡形式：铁死亡、铜死亡、二硫死亡和Parthanatos。尽管这些形式的细胞死亡最初被认为是神经元中的主要事件，但近年来的研究表明，小胶质细胞也参与了这些细胞死亡过程，可能对疾病的进展起到推动作用。其中，在小胶质细胞与铁死亡中，首先对铁死亡的发病机制进行详细的阐述，然后描述了SEC24B基因在小胶质细胞的铁死亡中发挥的强效调节作用，紧接着探讨了铜死亡、二硫死亡和Parthanatos这几种新型的细胞死亡形式。

Junqiang Yan等继而叙述了小胶质细胞的一些模式识别受体。通过模式识别受体（PRRs），小胶质细胞能够感知病原体或损伤相关的信号，从而启动免疫反应。这些受体包括但不限于：Toll样受体（TLRs）、嘌呤能受体（P2X和P2Y）、NOD样受体（NLRs）、CXCR受体家族、CD14以及CD36等通过这些受体的激活，小胶质细胞不仅能释放炎症介质，还能够通过改变其表面分子表达调节神经炎症反应。TRPV1作为一种离子通道，除了在感觉神经中传递疼痛信号外，TRPV1在小胶质细胞中也发挥着重要作用。除了上述受体，CD200/CD200R系统也在小胶质细胞的调节中发挥作用。CD200R可通过与CD200结合，有助于稳定小胶质细胞的状态，抑制过度的免疫反应。此外，溶酶体酸化与自噬清理是小胶质细胞维持稳态的重要机制。自噬通过清除细胞内的损伤成分、病理性蛋白和细胞碎片，帮助小胶质细胞避免过度激活和炎症反应。研究表明，小胶质细胞功能失调或自噬障碍可能与神经退行性疾病的发生相关。

而后回顾了小胶质细胞在各种神经退行性病中的作用，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、多系统萎缩、肌萎缩侧索硬化、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆和亨廷顿病。在帕金森病中，分析了肠-脑轴模型以及SYK，SYT1和STING等调节因子在帕金森病小胶质细胞的激活中起到了重要作用。其中，SYK激酶参与了小胶质细胞的免疫应答和神经炎症反应，抑制其活性有助于减缓炎症并保护神经元。STING则可通过调节细胞内的免疫信号通路，参与了帕金森病相关的神经炎症。

由于小胶质细胞在神经退行性疾病中的关键作用，靶向小胶质细胞的治疗策略成为研究的热点。这些策略主要包括免疫调节、抑制过度激活、促进清除功能以及恢复小胶质细胞的功能失调状态。例如，通过抑制小胶质细胞上特定炎症介质的释放、调节其与其他细胞的相互作用，或是通过基因编辑等技术恢复小胶质细胞的正常功能，均可能有效减缓神经退行性疾病的进展。其中，许多天然化合物也被证明具有调节小胶质细胞功能的潜力。

小胶质细胞在神经退行性疾病中的作用复杂且多样，既可以在神经损伤后起到保护作用，也可能因过度激活而加剧病情。通过深入研究小胶质细胞在不同细胞死亡形式中的角色，尤其是铁死亡、铜死亡、二硫死亡和Parthanatos等新型死亡形式的机制，未来可能为神经退行性疾病的治疗提供新的思路。此外，靶向小胶质细胞的治疗策略将为延缓或逆转神经退行性变提供新的潜力。然而，仍需更多的研究来全面揭示小胶质细胞在这些疾病中的具体机制，以便开发更加精准有效的治疗方案。

文章来源：Zhao W, Liu Z, Wu J, Liu A, Yan J (2026) Potential targets of microglia in the treatment of neurodegenerative diseases: Mechanism and therapeutic implications. Neural Regen Res 21(4):1497-1511.

来源：中国神经再生研究杂志