摘要：费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ ALL）是一类高度侵袭性血液恶性肿瘤。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世前，患者预后极差，长期生存率不足20%。一代、二代TKI的临床应用显著改善了治疗效果，但耐药与复发仍是亟待解决的难题。第三代TKI如普纳替尼虽能克服

靶向联合化疗新突破

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ ALL）是一类高度侵袭性血液恶性肿瘤。在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世前，患者预后极差，长期生存率不足20%。一代、二代TKI的临床应用显著改善了治疗效果，但耐药与复发仍是亟待解决的难题。第三代TKI如普纳替尼虽能克服多种ABL1耐药突变（尤其是T315I突变），但其联合治疗方案的优化仍处于探索阶段。BCL-2抑制剂维奈克拉在血液肿瘤治疗中独具优势，已有研究证实其与普纳替尼联合用于复发/难治Ph⁺ ALL患者可获较高缓解率。

图1：研究截图

低毒联合方案让Ph⁺ ALL群体获益显著：3个月CMR率达62.0%

研究采用“诱导-巩固-维持”三阶段治疗模式。诱导治疗前，部分患者接受泼尼松预处理（1mg/kg/天，持续3-5天）以降低肿瘤负荷。诱导阶段采用奥雷巴替尼（40mg，隔日一次）联合维奈克拉（第1天100mg，第2天200mg，第3-28天400mg/天），同时给予长春新碱（1.4mg/m²，第1、8、15、22天）和泼尼松（第1-14天60mg/m²/天，第15-28天40mg/m²/天）。

2023年9月研究方案进行修订，根据诱导期末分子反应调整巩固治疗策略：诱导期达到完全分子缓解（CMR）的患者继续原方案巩固；未达CMR者延长维奈克拉治疗至14天，并追加长春新碱治疗。巩固治疗后，根据3个月分子反应、供者可及性及经济状况决定后续治疗，包括自体造血干细胞移植（auto-HSCT）、异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、化疗或博纳吐单抗治疗。维持治疗采用奥雷巴替尼（30mg，隔日一次）联合MM方案（6-巯基嘌呤60mg/m²/日×第1-7天，甲氨蝶呤20mg/m²第8天）与VPV方案（长春新碱1.4mg/m²第1天，泼尼松1mg/kg/日×第1-5天，维奈克拉400mg/日×第1-7天）交替进行，持续2年。

80例入组患者中，79例完成至少3个周期治疗。诱导治疗结束时，除1例因脑梗死退出外，其余79例均达到完全缓解（CR）或CR伴不完全血液学恢复（CRi），CR/CRi率达98.8%。77.5%的患者通过FCM检测达到MRD阴性，51.9%达到CMR。

治疗3个月（即3个周期结束时），62.0%的患者达到CMR，77.2%达到MR4.0及以上水平。值得注意的是，p190亚型患者的CMR率显著高于p210亚型（68.4% vs 42.9%，P=0.040）。在50例同时进行RQ-PCR和NGS检测的患者中，44%双阴性，10%双阳性，46%结果不一致，其中20例PCR阳性/NGS阴性患者的中位BCR::ABL1比值为0.03%。

中位随访12个月时，患者1年总生存（OS）率为93.1%（95%CI 86.4-99.8），无事件生存（EFS）率为89.1%（95%CI 80.3-97.9）。不同巩固治疗组（auto-HSCT、allo-HSCT、化疗、博纳吐单抗）之间的生存差异无统计学意义。3个月时达到CMR与未达CMR患者的1年OS（89.1%vs100%，P=0.117）和EFS（89.1%vs92.3%，P=0.396）无显著差异，可能与随访时间较短有关。

对35例CR患者和27例非CR患者的骨髓单个核细胞进行RNA测序发现，非应答者富集白血病干细胞、B细胞祖细胞及慢性淋巴细胞白血病不良预后相关基因特征；应答者则高表达未折叠蛋白反应、E2F靶基因及G2M检查点相关基因。基因集变异分析显示，应答者主要分为两个亚群：亚群3高表达BCL-2靶基因，对维奈克拉敏感；亚群4则表现出更高的TKI敏感性，提示奥雷巴替尼与维奈克拉存在互补作用机制。

诱导阶段无治疗相关死亡。最常见的血液学不良事件（AE）为4级中性粒细胞减少（53.2%）和4级血小板减少（65.8%），中位持续时间分别为5天和6天。方案修订后延长维奈克拉治疗并未增加3-4级血液学毒性。

非血液学AE以1-2级为主，发生率超过10%的包括疲劳（35.0%）、感觉神经病变（25.0%）、肝毒性（23.8%）、感染（25.0%）和便秘（13.8%）。3例（3.75%）发生动脉闭塞事件，包括2例2级脑血管缺血和1例3级心肌梗死，其中1例因反复心肌梗死死亡。4例（5.0%）发生静脉血栓栓塞事件，均经抗凝治疗后继续奥雷巴替尼治疗。

表1：安全性分析

本研究证实奥雷巴替尼联合维奈克拉与低强度化疗作为初诊Ph⁺ALL一线治疗的有效性：3个月CMR率达62.0%，显著高于既往二代TKIs联合化疗方案（约43%）；1年OS率和EFS率分别达93.1%和89.1%，且无需高强度化疗或免疫治疗支持。这一方案为不适合强化疗或免疫治疗的患者提供了新选择。

分子机制研究揭示了p190与p210亚型在治疗反应上的差异，可能与两者不同的细胞起源有关：p210亚型起源于造血干细胞，具有更强的干细胞特性，而p190亚型主要来源于B细胞祖细胞。转录组学分析首次证实奥雷巴替尼与维奈克拉的互补作用机制，为联合用药提供了理论依据。

安全性方面，本研究观察到的动脉血栓事件发生率（3.75%）与既往奥雷巴替尼治疗慢性粒细胞白血病的长期数据一致，但需警惕心血管高危患者的血栓风险。值得注意的是，本研究中1例无传统危险因素的年轻患者发生致命性心肌梗死，提示需进一步探索奥雷巴替尼相关血栓的潜在机制。

本研究存在一定局限性：随访时间较短，长期疗效和安全性有待观察；3个月后的治疗策略未标准化，可能影响生存分析结果；缺乏随机对照设计，难以直接比较不同治疗方案的优劣。未来研究需关注MRD动态监测对预后的指导价值，优化移植决策，并探索更精准的风险分层治疗策略。德国正在进行的GMALL-EVOLVE随机对照试验或将为Ph⁺ ALL的最佳缓解后治疗策略提供重要依据。

总之，奥雷巴替尼联合维奈克拉的靶向治疗方案显著提高了初诊Ph⁺ ALL患者的早期分子缓解率，且安全性可控，有望改变这类患者的治疗格局，特别是为老年、体能状态较差或合并基础疾病的患者带来福音。

参考文献：

[1].Gong, X., Liu, W., Liu, Y. et al. Olverembatinib combined with venetoclax and reduced-intensity chemotherapy for adult newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a single-center, single-arm, phase 2 trial. Leukemia (2025). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02674-8

来源：医学界影像频道