摘要：糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者普遍存在的一种难治性慢性微血管并发症。据流行性病学研究显示，糖尿病影响着全球超过4.25亿人，其患病率和发病率逐年增长[1-2]。在糖尿病患者中，大约30%的1型糖尿病（type 1 di

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者普遍存在的一种难治性慢性微血管并发症。据流行性病学研究显示，糖尿病影响着全球超过4.25亿人，其患病率和发病率逐年增长[1-2]。在糖尿病患者中，大约30%的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者和40%的T2DM患者会进展为DN。由于DN难治性与早期隐匿性的特点，已成为世界范围内终末期肾病的主要原因[3]，给全球带来巨大的经济负担。尽管现代医学发展迅速，但仍难以遏制DN的不断进展，新的治疗方案及药物迫在眉睫。

姜黄素是一种从姜黄根茎中提取的多酚化合物，因其广泛的药理活性和较高的安全性受到研究者的高度关注。现代研究表明，姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗动脉粥样硬化、肾脏保护、抗癌、保肝、免疫调节和抗风湿等多种作用[4-6]。近年来，随着对姜黄素研究的不断深入，其在抗DN方面的应用受到广泛关注。本文通过总结近年来国内外姜黄素治疗DN的作用及其相关机制，为姜黄素的开发利用及DN的治疗提供依据。

1 姜黄素治疗DN的临床前研究

DN的发病机制较为复杂，单一靶点治疗难以满足临床需求，因此，针对多个靶点的治疗或联合治疗已成为延缓DN进展的主要策略。姜黄素可通过作用于相应靶点，改善糖脂代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、肾纤维化、细胞凋亡、肠道菌群失衡及维持自噬平衡等机制，从而发挥对DN的保护作用。

1.1 改善糖脂代谢紊乱

DN是一种以糖脂代谢紊乱为特征的疾病。在正常人体中，葡萄糖的摄取、储存与利用处于动态平衡。然而，对于DN患者，由于胰岛素受体缺陷、微炎症反应及内质网应激等因素导致机体组织对胰岛素的敏感性降低，胰岛素的生物学效应减弱，使机体糖代谢呈现紊乱状态[7]。此外，长期高血糖状态的DN患者极易引发脂质代谢紊乱，血脂异常沉积于肾脏，进而造成肾功能受损[8]。因此，纠正糖脂代谢紊乱是防治DN的重要基础环节。姜黄素具有减轻糖脂代谢紊乱治疗DN的潜力。赵雨鑫等[9]使用姜黄素100、200、300 mg/kg作用于高糖高脂饮食联合链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的DN大鼠，发现高浓度姜黄素可显著降低大鼠血糖、三酰甘油（triglycerides，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白与瘦素水平，升高高密度脂蛋白与脂联素水平，改善肾脏病理损伤，缓解DN糖脂代谢紊乱。在姜黄素100 mg/kg处理大冢长厄恩斯德岛肥胖大鼠（otsuka long-evans tokushima fatty，OLETF）的研究中，姜黄素能够降低OLETF大鼠血糖和尿蛋白水平、改善胰岛素抵抗，降低血清中TG、TC及游离脂肪酸水平，激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）磷酸化，降低肾组织脂质积累，发挥肾保护作用[10]。此外，Febriza等[11]和Shamsi-Goushki等[12]研究发现，STZ诱导的糖尿病大鼠在姜黄素或纳米姜黄素的处理下，大鼠血糖水平显著降低，胰岛素抵抗改善，TG、TC、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白水平降低，且纳米姜黄素改善糖脂代谢紊乱的作用更为显著。姜黄素可改善DN模型大鼠血糖和脂质谱水平，纠正糖脂代谢紊乱。随着DN糖脂代谢紊乱加重，DN的病情会不断进展，因此，在疾病早期给药姜黄素可能会带来更大的临床益处，未来仍需进一步探索。姜黄素改善DN糖脂代谢紊乱的机制见图1。

1.2 抑制炎症反应

机体稳态失衡引发的异常炎症反应被认为是DN的重要发病机制。循证医学证据表明，DN的严重程度与巨噬细胞和白细胞浸润及机体炎症因子如肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平的升高有关[13-14]。姜黄素已被确定为一种潜在的抗炎剂，可通过靶向炎症因子或炎症相关信号通路减轻DN的微炎症状态，从而发挥肾脏保护作用。李永妍[15]研究发现姜黄素作用于db/db小鼠时，可降低模型小鼠血清及尿液中C-X-C基序配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）、C-X-C趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）、IL-6及IL-1β的高表达，提示姜黄素可能通过下调CXCL12/CXCR4信号通路抑制炎症反应，减轻DN小鼠的肾损伤。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是多种炎症因子基因的关键转录因子[16]。在DN高糖环境下，细胞内NF-κB处于活化状态，游离的NF-κB易位到细胞核，在细胞核中结合相应原件并调控编码黏附分子、趋化因子、炎症因子和一氧化氮合酶等基因的表达，加重DN炎症损伤[17]。Soetikno等[18]研究表明，姜黄素可通过抑制NF-κB活性，降低STZ诱导的糖尿病大鼠体内TNF-α、IL-6、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1的表达，从而发挥对DN的保护作用。Sun等[19]发现在姜黄素在作用于高糖处理的足细胞时，可抑制Tyr14位点的cav-1磷酸化，下调Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）的表达，从而改善DN的肾组织学异常。NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体是一种多蛋白复合物，在DN的炎症反应中发挥重要作用。Lu等[20]发现姜黄素可显著抑制db/db小鼠肾组织与高糖培养人近端肾小管上皮HK-2细胞的NLRP3表达，发挥肾保护作用。p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路在炎症过程及DN的肾小球和小管间质病变发病机制中发挥重要作用，姜黄素可通过抑制高糖诱导的p38 MAPK磷酸化及激活，从而保护肾组织[21]。此外，一些姜黄素类似物同样表现出良好的抗炎作用。研究表明姜黄素类似物H8在STZ诱导的糖尿病模型大鼠中持续作用4周后，可显著降低肾组织中IL-6、IL-17、TNF-α与NF-κB等的表达，缓解肾组织病理学改变，改善T2DM大鼠肾脏的炎症损伤[22]。Pan等[23]研究发现姜黄素衍生物C66作用于STZ诱导的糖尿病大鼠时，可以抑制高糖诱导的c-Jun氨基末端激酶/NF-κB信号的激活，从而拮抗高糖炎症对肾脏的损伤作用，并且这种抗炎作用并非通过调控血糖实现。此外，姜黄素衍生物（FM0807）也可通过调控炎症因子水平缓解炎症反应改善糖尿病引起的肾损伤[24]（图2）。大量研究证实，姜黄素的抗炎作用在DN治疗中具有重要价值。随着研究的深入，姜黄素的抗炎机制可能进一步拓展其在DN治疗中的应用潜力，使其成为潜在的治疗药物储备。

1.3 改善氧化应激

氧化应激在DN的发病机制中发挥重要作用[25]。高糖环境下肾脏氧化应激状态时，导致过氧化氢、一氧化氮和丙二醛等水平升高，而过氧化氢酶（catalase，CAT）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽等水平降低，造成氧化和抗氧化失衡，从而在DN的进展过程中损害膜脂、蛋白质和核酸，加速肾脏损害[26]。研究表明，姜黄素可降低糖尿病模型肾组织中的丙二醛水平，提高SOD和CAT的活性，调控机体氧化应激状态，延缓DN的进展[27-29]。在Ho等[30]的一项研究中，姜黄素处理可显著降低氧化应激标志物8-羟基-20-脱氧鸟苷的水平。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）作为氧化应激的主要调节因子，在STZ诱导的糖尿病大鼠中，姜黄素通过激活Nrf2/抗氧化反应元件信号通路显著降低丙二醛水平，提高SOD活性，发挥抗氧化作用，降低大鼠尿微量白蛋白、血肌酐及尿素氮水平，保护肾脏[31]。Altamimi等[32]研究发现姜黄素可通过降低活性氧水平，增强谷胱甘肽、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dismutase，MnSOD）和γ-谷氨酰连接酶mRNA水平，激活Nrf2，抑制NF-κB，抑制还原型辅酶II氧化酶和下调磷酸化蛋白激酶Cβ（phosphorylated protein kinase C β，PKCβ/p）来对抗氧化应激，从而预防糖尿病大鼠肾损伤。马丽芬等[10]在使用姜黄素治疗OLETF大鼠时，发现姜黄素可显著升高大鼠尿液中的SOD活性，减少丙二醛水平，升高Nrf2/Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）与血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）蛋白表达，逆转高糖引起的肾小球基底膜病理改变。目前，研究发现姜黄素类似物也有着调控氧化应激改善DN的潜力。姜黄素类似物H8可显著升高肾组织中CAT、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶活性，同时降低丙二醛水平，发挥抗氧化作用[22]。C66是姜黄素的类似物，具有较高的生物利用度，可通过抑制Keap1和诱导Nrf2功能来保护DN免受氧化应激损伤[33]。这些研究结果表明，姜黄素是一种较为理想的抗氧化剂，对DN具有显著的保护作用。基于姜黄素在动物模型中的有益效果，应努力将这些发现转化为临床试验。姜黄素通过减轻氧化应激延缓DN的机制见图3。

1.4 延缓肾纤维化

DN的主要病理结构改变是肾小球硬化和小管间质纤维化。当细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肾脏中异常沉积时，会加重DN的肾纤维化改变，在早期DN时，适度的肾纤维化可能有利于肾损伤组织的修复，但一旦纤维化沉积超过肾脏的承受能力时，就会造成肾脏不可逆的损伤[34-35]。多项研究表明姜黄素能够调节ECM并减轻DN的肾纤维化，见图4。Huang等[36]研究发现姜黄素可呈剂量相关性抑制糖尿病大鼠肾脏中丝氨酸磷脂酰基转移酶1（sphingosine kinase 1，SPHK1）/鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）介导的纤维连接蛋白（fibronectin，FN）和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的过度生成，从而预防糖尿病肾纤维化。在高糖处理的HK-2细胞中，姜黄素通过减轻细胞内自由基和TGF-β的分泌，降低纺锤体指数、F-肌动蛋白、α-平滑肌肌动蛋白、FN、胶原蛋白I（collagen I，Col I）、基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）等成纤维细胞活化标志物的水平，缓解高糖缓解对成纤维细胞的活化作用[37]。在STZ诱导的糖尿病大鼠中，姜黄素抑制PKCβ/p信号扭转了I/III/IV型胶原和TGF-β1表达的增加，减轻了系膜细胞的扩增、基底膜厚度的增加，延缓了肾纤维化的进程[32]。此外，据报道姜黄素衍生物J17[38]与C66[33,39]也显示出延缓肾纤维化、保护DN肾功能的作用。以上研究结果表明，姜黄素及其类似物可通过多种机制抑制DN的肾小球硬化和小管间质纤维化，发挥抗纤维化作用，延缓不可逆肾损害。

1.5 抗细胞凋亡

细胞凋亡是一种程序性、调控精细的细胞死亡过程，分为内源性途径（线粒体途径）和外源性途径（死亡受体途径），在DN的多个病理环节中发挥关键作用[40]。内源性途径由内在应激信号（如DNA损伤、氧化应激等）启动，通过激活Bcl-2家族蛋白如Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）等，导致线粒体膜通透性改变，释放细胞色素C等促凋亡因子，进而激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（cystein-asparate protease-9，Caspase-9），启动Caspase级联反应，最终引发细胞死亡[41]。外源性途径则由外部信号（如死亡配体与死亡受体结合）引发，通过适配蛋白的招募激活Caspase-8，进而激活Caspase-3等执行性Caspase，启动凋亡过程，2条途径可相互交叉，增强凋亡信号[41]。凋亡是中医药治疗DN的重要靶点，姜黄素已被证实可减轻DN的细胞凋亡。Zhang等[42]发现姜黄素通过降低促凋亡蛋白Bax和Caspase-3的表达，增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，抑制T1DM小鼠的细胞凋亡，改善肾功能损伤。李钰等[43]在使用姜黄素5、10 μmol/L作用于高糖诱导的大鼠肾小管上皮细胞时，发现不同剂量姜黄素均可显著降低肾小管上皮细胞中Bax表达，发挥抗凋亡作用保护肾细胞，且高剂量姜黄素的抗凋亡作用更为显著。谢雯雯等[44]研究发现，在高糖诱导的大鼠近端肾小管上皮NRK-52E细胞中，姜黄素可通过上调长链非编码RNA牛磺酸上调基因及Bcl-2蛋白表达，下调Bax和Caspase-3表达，降低细胞凋亡率，减轻高糖导致的NRK-52E细胞损伤。另一项研究表明，姜黄素可通过增加Bcl-2水平、降低Bax水平、抑制Caspase-3活性、减少聚ADP核糖聚合酶切割及cav-1 Y14磷酸化等机制，抑制高糖诱导的足细胞和肾脏凋亡[45]。此外，在高糖诱导的大鼠肾小球系膜细胞中，姜黄素衍生物FM0807可增加Bcl-2水平、降低Bax水平发挥抗凋亡效果保护肾细胞[24]。姜黄素及其衍生物有着调控细胞凋亡延缓DN进展的潜力，见图5。

1.6 调控自噬水平

自噬是细胞的一种重要自我保护机制，可通过降解损伤的细胞器、异常蛋白及其他细胞成分，维持细胞内环境的稳态[46]。人体自噬水平的相对平衡能够保持肾组织环境的相对稳定，而在DN时肾细胞长时间处在高糖环境下自噬水平发生失衡，则会加速DN的进展[40]。姜黄素具有维持自噬水平延缓DN肾损伤的作用。在STZ及右肾切除诱导的DN模型小鼠[29]与小鼠肾足细胞系[47]中，姜黄素干预可显著升高肾组织中自噬关键分子Beclin1与自噬标志物微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）表达，从而调节自噬水平延缓DN肾损伤。葛亮等[48]发现姜黄素可以降低糖尿病小鼠的血糖水平并改善肾功能，其机制可能与靶向AMPK信号通路促进自噬减轻DN肾纤维化相关。另外的一项研究表明，姜黄素通过提高自噬关键蛋白UVRAG、自噬相关蛋白5（autophagy related protein 5，ATG5）、LC3-II/LC3-I与Beclin-1表达，降低p62水平，促进自噬，改善DN小鼠肾功能损伤[42]。此外，姜黄素可增加HK-2细胞中LC3-II、LC3B、Beclin-1蛋白及线粒体自噬相关蛋白PTEN诱导的激酶1（pten-induced kinase 1，PINK1）、帕金蛋白（parkinson protein，Parkin）的表达水平，姜黄素改善DN的作用可能其调控PINK1/Parkin介导的线粒体自噬相关[49-51]。综上，姜黄素可调控自噬水平延缓DN进展，然而仍需进一步研究，以明确其自噬调节作用在DN中的临床应用价值。

1.7 调控肠道菌群

人类肠道中存在数十万种微生物，其相互拮抗或协同以维持人体的正常功能。近年来，研究已明确肠道菌群失调是DN发生和进展的重要因素[52]。在DN患者持续高糖环境的影响下，肠道菌群失调可导致所产生的内毒素或病原体更易穿透肠黏膜屏障，诱发或加重肾脏炎症和氧化应激，加速肾损伤[53]。调控肠道菌群已成为目前延缓DN进展的一种新手段。姜黄素及其衍生物已被发现具有调控肠道菌群的作用。刘硒碲[54]研究发现姜黄素可显著降低T2DM大鼠的血糖、血脂及炎症因子水平，其机制可能与降低直肠内容物中蓝细菌Melainabactera丰度，升高益生菌乳酸杆菌Lactobacillus、普雷沃菌Prevotellaceae及双岐杆菌Bifidobacterium丰度有关。根据Sun等[55]的报道，发现镉暴露下STZ诱导糖尿病大鼠模型易出现肾功能不全、炎症反应加重与锌稳态紊乱等一系列变化，姜黄素衍生物Zn（II）-姜黄素可通过在门与属水平上重塑肠道菌群稳态、降低肠道菌群紊乱生物标志物厚壁菌门/拟杆菌门的值和维持锌稳态从而减轻镉暴露造成的DN大鼠的炎症反应及肾损伤。姜黄素调控肠道菌群的作用机制见图5。

2 姜黄素治疗DN的临床研究

姜黄素在治疗DN时具有多靶点、多功效的特点。一项随机、双盲与安慰剂对照试验表明，口服姜黄素（1.5 g/d，含姜黄素66.3 mg，持续2个月）可显著降低DN患者TGF-β、IL-8等炎症因子水平，并减少尿蛋白排泄和尿IL-8水平，且无严重不良反应发生，补充姜黄素对DN的治疗具有一定的辅助效果[56]。Yang等[57]研究表明，与姜黄素干预前相比，口服姜黄素500 mg/d可减少糖尿病患者尿微量白蛋白的排泄，降低丙二醛水平和激活Nrf2信号发挥抗氧化作用，调节糖尿病患者肠道微生物群，并增加IκB水平以抑制炎症反应延缓DN肾损伤。Vanaie等[58]开展了一项为期16周的随机双盲研究，结果显示接受姜黄素1.5 g/d治疗的T2DM患者的蛋白尿水平显著低于安慰剂组，然而，2组间在血清尿素氮、肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白、血脂谱和白蛋白水平的变化并无显著差异，此外，该研究中观察到1例由胃肠道不适引起的上腹部疼痛，其余受试者均未发生明显不良反应，提示姜黄素可能作为降低尿蛋白的辅助药物。Shafabakhsh等[59]发现口服姜黄素80 mg/d可以降低糖尿病患者血糖、血清胰岛素水平，改善脂质代谢紊乱并降低血清高敏c反应蛋白和血浆丙二醛水平，对血液透析的糖尿病患者糖代谢特征有着有益效果。由于纳米姜黄素较普通姜黄素稳定性更高、生物利用度更佳，该研究结果的差异可能与姜黄素的体内稳定性及吸收率相关。以上研究表明姜黄素可能对DN具有保护作用。

3 结语与展望

当前随着全球糖尿病患病人数逐渐攀升，DN的发病率也逐年增长，如何为DN的患者提供更好的治疗方案已成为众多医家关注的问题。姜黄素作为一种药理作用广泛的天然化合物，文献研究证实，其能够靶向多种机制发挥抗DN的作用。本文总结了姜黄素或其类似物治疗DN的临床前研究和临床研究，发现姜黄素或其类似物可以从改善糖脂代谢紊乱、抑制炎症反应、延缓肾纤维化、抗细胞凋亡、调控自噬水平和调控肠道菌群等机制方面延缓DN进展。

然而，目前使用姜黄素治疗DN仍有一些局限性。（1）姜黄素虽有着广泛的药理作用，但在调控DN相关靶点（如NLRP3炎症小体、NF-κB信号通路）时，其选择性和精准性较弱，这导致其治疗效果可能会被“稀释”，无法完全针对关键病理过程发挥作用。（2）姜黄素在体内的吸收较差、代谢迅速、半衰期短，导致其生物利用度低，这限制了姜黄素在临床应用中的效果。（3）高剂量姜黄素虽然效果优于低剂量姜黄素，但其可能对胃肠道甚至是肝脏、肾脏等器官产生一定的不良反应，长期使用的安全性尚未完全明确。最后，目前姜黄素治疗DN的临床研究样本量普遍较小，且多为单中心研究，姜黄素的安全性和有效性尚不能完全被证明。针对以上问题，未来可在以下方面进行改进。首先，目前外泌体技术正在快速发展，可将姜黄素包装于肾脏靶向性强的外泌体载体中，通过主动靶向递送至肾小球、肾小管等病变区域，提高姜黄素在病灶部位的积累浓度。其次，可通过纳米技术或将姜黄素与其他中药成分或西药进行联合用药，进一步提升姜黄素的稳定性、溶解性及吸收效率，提高其生物利用度以增强其治疗作用并达到增效减毒的效果。最后，未来尚需要开展大规模、多中心的临床试验，以验证姜黄素在治疗DN时的疗效和安全性，为其临床应用提供更有力的证据支持。姜黄素在DN治疗方面具有良好的发展潜力，但也面临一定的挑战。通过加强对其给药方式、制剂工艺、药效研究和临床试验的关注，有望推动姜黄素在DN治疗中的应用，为患者带来新的治疗选择。

来 源：董朋涛，王耀献，李晓羽，高亚斌，冯 雪，赵自然，张 青，王 峥．姜黄素对糖尿病肾病的治疗作用及相关机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(5): 1830-1839.

来源：天津中草药