牛晓辉教授口头报告MANEUVER研究成果，新型CSF-1R抑制剂为TGCT

摘要：腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的、具有局部侵袭性的间叶源性肿瘤，传统治疗手段以手术切除为主，弥漫性或复发性TGCT的手术难度大，或存在功能受损风险；亟需为患者提供新的治疗手段。在近日举行的2025年ASCO大会上，首都医科大学附属北京积水潭医院牛晓辉教授在

编者按：腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的、具有局部侵袭性的间叶源性肿瘤，传统治疗手段以手术切除为主，弥漫性或复发性TGCT的手术难度大，或存在功能受损风险；亟需为患者提供新的治疗手段。在近日举行的2025年ASCO大会上，首都医科大学附属北京积水潭医院牛晓辉教授在口头报告中，汇报了全球多中心3期MANEUVER研究成果。该研究显示新型CSF-1R抑制剂Pimicotinib用于活动性TGCT患者具有良好的肿瘤控制效果，有望为TGCT患者提供新的治疗选择。

《肿瘤瞭望》：腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种怎样的疾病？目前该病的治疗面临哪些挑战？

牛晓辉教授：腱鞘巨细胞瘤（Tenosynovial Giant Cell Tumor，TGCT）是一种罕见的局部侵袭性间叶源性肿瘤，曾被称为色素沉着绒毛结节性滑膜炎。该肿瘤主要起源于关节、滑膜或腱鞘的间叶组织；且研究发现，TGCT主要由集落刺激因子1（CSF-1）及其受体（CSF-1R）的过度表达所驱动。按照疾病范围，TGCT可分为两种类型：局限性腱鞘巨细胞瘤（占90%）和弥漫性腱鞘巨细胞瘤。

TGCT是一种罕见疾病，流行病学调查研究显示年发病率约为每百万人43例。TGCT主要影响中青年人群，诊断时的中位年龄约为33岁，表现为缓慢发展的疼痛、关节僵硬和功能受限，疾病负荷高、占位效应明显的肿瘤可严重影响患者的生活质量。

在治疗方面，局限性腱鞘巨细胞瘤的治疗相对简单，通常经过手术切除肿瘤即可取得良好效果。然而，弥漫性腱鞘巨细胞瘤的治疗更为复杂，因为肿瘤可能广泛侵犯关节内多个部位，如膝关节的髌上囊、前后侧、关节间隙、交叉韧带和侧副韧带周围，甚至半月板上下，使得彻底切除变得困难。弥漫性腱鞘巨细胞瘤的早期症状可能仅为肿块，但随着软骨损伤，会出现关节僵硬和疼痛。为了彻底清除病变，可能需要切除全部滑膜，导致部分患者出现严重的功能受限。然而，即使进行大范围切除，仍有近一半的患者会出现复发，且复发患者再次手术治疗后可能再次复发，显示出TGCT治疗的复杂性和挑战性。

《肿瘤瞭望》：能否请您为我们解读一下此次ASCO大会上你所带来的口头报告，MANEUVER研究在研究背景和重要研究结果？

牛晓辉教授：如前所述，CSF1和CSF1R是TGCT的重要致病机制之一。具体而言，肿瘤细胞中CSF1的异常表达，通过自分泌和旁分泌途径发挥作用，既促进肿瘤细胞自身的增殖、存活和侵袭，又吸引表达CSF1R的非肿瘤细胞（如巨噬细胞和其他炎症细胞），从而形成“景观效应”，进一步推动肿瘤生长和进展。当前的治疗理念主要集中在阻断CSF1/CSF1R通路，以消除“景观效应”，从而抑制肿瘤发展。这种治疗方法虽不能彻底根除肿瘤，但对控制肿瘤进展，减缓肿瘤对关节造成重大危害具有积极作用。

Pimicotinib是一种高选择性、高效CSF-1R酪氨酸激酶抑制剂，既往的1/2研究显示其TGCT有积极的治疗活性。为了进一步验证其疗效和安全性，我们开展了这项全球多中心III期MANEUVER研究。该研究共纳入94例有症状的活动性TGCT成人患者，在第一阶段（双盲期）按照2:1的比例随机接受口服Pimicotinib 50mg QD或安慰剂治疗，随访24周后进入第二（开放期）和第三（扩展期）部分。研究的主要终点是第25周时由盲法独立审查委员会（BIRC）根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

研究入组患者（Pimicotinib组59例，安慰剂组29例）的基线特征保持平衡。主要终点结果显示，BIRC根据RECIST v1.1评估Pimicotinib组的ORR达到54.0%，显著高于安慰剂组的3.2%（P＜0.0001），而如果BIRC根据TVS（肿瘤体积评分）评估两组的ORR差异则更加显著（61.9% vs 3.2%，P＜0.0001）。

此外，研究还评估了活动范围（ROM）、最严重的僵硬、最严重的疼痛（根据BPI评分）、躯体功能（根据PROMIS评分）等患者报告结局，结果显示具有不同程度的改善。

在安全性方面，Pimicotinib基本上是可控、可耐受的。Pimicotinib组和安慰剂组的严重治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为4.8%和3.2%，Pimicotinib组的减剂量和停药TEAEs仅分别为7.9%和1.6%。Pimicotinib较为常见的3/4级TEAE为疲劳（22.6%）、肌酸激酶升高（12.7%），没有发生胆汁淤积、肝酶升高等肝毒性事件。

从MANEUVER研究结果来看，Pimicotinib用于治疗活动性TGCT，获得了高达54%的ORR，显示出显著的疗效。而且Pimicotinib显示了改善关节活动度和关节僵硬、缓解疼痛等方面的积极疗效，使患者的生活质量得到改善。此外，Pimicotinib表现出可控的安全性，没有致命的毒副作用，能够为此类良性疾病患者提供安全、有效、便捷的药物治疗选择。

《肿瘤瞭望》：MANEUVER研究成功达到了所有主要和关键次要终点，您认为这项研究结果具有怎样的临床意义？对于未来TGCT的治疗格局将产生怎样的影响？

牛晓辉教授：如前所述，腱鞘巨细胞瘤是一种具有局部侵袭性的良性病变，主要影响中青年人群的运动系统和活动能力。传统治疗的局限性在于，对于弥漫性腱鞘巨细胞瘤患者，除了手术外，缺乏其他有效治疗手段。许多患者因拒绝手术或不能接受手术，只能任由肿瘤生长，导致严重后果，少数侵袭严重的患者甚至需要截肢。此外，即使手术切除，仍有一半的患者会出现复发，再次手术不仅损伤大，还会对患者的生活和心理造成严重影响。因此，对于这类患者，迫切需要手术以外的治疗方式。

MANEUVER研究的成功为这些患者提供了一种安全有效的药物治疗选择。这种药物不仅能控制肿瘤生长，还能显著缩小肿瘤，缓解活动性肿瘤造成的显著症状，弥补了非手术治疗的空白。对于治疗后复发的患者，再次手术的风险可能高于手术效果，药物治疗提供了新的选择。我们不应将手术和药物治疗孤立看待，而应基于循证医学证据，将两者有机结合，发挥各自优势。手术治疗应更完善，药物治疗应辅助手术，提高单纯手术的疗效。

本研究将改变弥漫性腱鞘巨细胞瘤的治疗格局，使得患者能够更好地肿瘤控制和保持功能，治疗损伤更小。这不仅为不能手术的患者提供了治疗选择，也为复发患者提供了新的治疗方案，丰富了治疗手段，提高了治疗效果。

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