胆道癌新药临床试验：PD-1/VEGF双抗AK112联合AK130

摘要：AK112（商品名：依达方®，通用名：依沃西单抗/Ivonescimab）是康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。该药于2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（

AK112（商品名：依达方®，通用名：依沃西单抗/Ivonescimab）是康方生物自主研发的PD-1/VEGF双特异性肿瘤免疫治疗药物。该药于2024年5月获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于EGFR-TKI治疗进展的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（Nsq-NSCLC）；2025年4月，该药新适应症获批上市，单药一线治疗PD-L1表达阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

AK112可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种中显示出强大的疗效。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。

AK130是一种由康方生物自主研发的TIGIT/TGFβ双靶点抗体融合蛋白新药。该药通过独特的双抗设计，可以同时靶向TIGIT和TGF-β两个靶点，双重解除免疫抑制，激活抗肿瘤免疫反应，同时抑制肿瘤，还能实现更高的肿瘤组织存留，提高疗效和安全性，为PD-1/CTLA-4等多重联合用药提供更多选择性。临床前研究显示，AK130能双重阻断TIGIT-CD155、TGFβ-TGFβR信号通路，并拥有更优的增强IL-2分泌的能力。在小鼠肿瘤模型研究中，AK130显示了优异的抗肿瘤活性，并且不具有ADCC和CDC效应。

研究药物：AK130注射液联合AK112注射液（Ib/II期）

登记号：CTR20250630

试验类型：平行分组

适应症：晚期胆道恶性肿瘤（二线）

申办方：中山康方生物医药有限公司

用药周期

AK130注射液的规格：160mg/8ml/瓶；用法用量：10mg/kg、30mg/kg、45mg/kg和剂量探索后确定的剂量水平，每3周1次给药，静脉滴注。

AK112注射液的规格：100mg/10ml/瓶；用法用量：20mg/kg，每3周1次给药，静脉滴注。

入选标准

1、自愿签署书面知情同意书。

2、入组时年龄≥18周岁且≤75周岁，男女均可。

3、东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或1。

4、预期生存期≥3个月。

5、经组织学和/或细胞学证实为不可切除的晚期或转移性胆道恶性肿瘤（仅包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌，不包括壶腹癌），既往接受过一线系统性含铂化疗联合或不联合PD-1/L1抑制剂治疗且治疗失败的受试者。

6、根据RECIST v1.1，至少有一个可测量的非脑部病灶。

7、良好的器官功能。

8、具有生育能力的女性受试者在首次用药前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取高效的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的120天内持续使用采用避孕方法，周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论；有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）且未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）。

9、如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第120天内采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。

10、受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。

排除标准

1、病理学证实为小细胞癌、神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和/或粘液性囊性肿瘤的胆道肿瘤，或混合型肿瘤患者。

2、已知携带FGFR2融合突变、NTRK融合突变等获NMPA批准的二线BTC靶向治疗突变位点。

3、存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。

4、存在有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。

5、同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。

6、既往接受过除PD-1/PD-L1的其他免疫治疗。

7、既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至NCI CTCAE 5.0规定1级或以下，或入组/排除标准中规定的水平，但脱发、乏力除外；1)对于存在不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），经申办方同意后可以纳入研究；2)对于放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，经申办方同意后可以纳入研究；3)对于免疫治疗引起的毒性，无症状且经适当替代治疗稳定控制的≥2级内分泌症状的受试者，经申办方同意后可以纳入研究。

8、当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、伤口愈合不良，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。

9、活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。

10、未经治疗的活动性乙型肝炎受试者；活动性的丙型肝炎受试者。

11、存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。

12、已知存在活动性肺结核（TB）：怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除。

13、已知的活动性梅毒感染。

14、除胆道恶性肿瘤外，受试者在入组前3年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌等。

15、受试者在入组前2年内患有需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）。

16、既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。

17、受试者在入组前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病; 当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。

18、受试者在入组前6个月内有显著临床意义的胃肠道疾病。

19、受试者在入组前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在入组前30天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在入组前3天内进行过较小的局部手术（不包括胆道支架植入术、PTCD、ENBD、经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。