摘要：肝脏是胃癌血行转移常见的靶器官，胃癌肝转移的发生率为9.9%~18.7%。据报道，胃癌肝转移病人总体中位生存时间约12个月，5年生存率＜20%。由于胃癌异质性强、病情进展快，因此胃癌肝转移预后差，临床诊疗具有挑战性1。本文介绍了一例胃癌肝转移患者采用含左亚叶酸
前言
肝脏是胃癌血行转移常见的靶器官，胃癌肝转移的发生率为9.9%~18.7%。据报道，胃癌肝转移病人总体中位生存时间约12个月，5年生存率＜20%。由于胃癌异质性强、病情进展快，因此胃癌肝转移预后差，临床诊疗具有挑战性1。本文介绍了一例胃癌肝转移患者采用含左亚叶酸/5-氟尿嘧啶（5-FU）同输疗法的综合治疗方案，实现病情有效控制的经典案例，以期为临床实践提供参考。
患者病例
基本情况
男性 ，54岁
主诉：食欲减退1月余，无明显腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，1月内体重下降约5kg，确诊为胃癌6天，于2022-2-18入院。
既往史：既往无"高血压"、"糖尿病"、"冠心病"病史。否认"肝炎"、"结核"等传染病史。无外伤史，无手术史，无输血史，自诉对“青霉素、磺胺类、头孢菌素类”过敏。预防接种随当地进行。系统回顾无特殊。
个人史、婚姻史、月经生育史及家族史：无特殊。
查体：T：36℃，P：70次/分，R：18次/分，Bp：105/68mmHg，BSA：1.74m2 ，PS：0分。
巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音；心音有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音；腹软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢无指凹性水肿。
辅助检查（2022-2-18）：
血常规：WBC 6.51×109/L，RBC 4.8×1012/L，HGB 154g/L，PLT 233×109/L
凝血功能：PT 10.2s，APTT 37s，D-二聚体 0.054mg/L
肝肾功能：ALT 21U/L，AST 18.1U/L，TBIL 10.6 μmol/L ，ALB 41.5g/L，肌酐 60.7 μmol/L
肿瘤标志物：CEA 310.8 ng/mL，CA19-9≥1000 U/ml，CA72-4 9.85 U/ml
电子胃镜（2022-2-16）：胃窦小弯、胃角及胃体小弯近前壁可见溃疡性病变，边界清，表面覆污秽苔，活检5块送病理。诊断：胃癌
病理：腺癌
免疫组化：PD-L1（DAKO 22C3）(CPS＜1)，PD-L1（DAKO 22C3）NCR（-），PD-L1（VENTANA SP263）(CPS 2)，PD-L1（VENTANA SP263）NCR（-）
图1 病理检查
胸部CT（2022-2-24）：左肺上叶微结节；肺气肿，肺大泡；右肺下叶少许条索；肝内多发稍低密度影，肝胃之间软组织影，建议结合腹部增强扫描；胃壁局部增厚，建议结合胃镜检查。
上腹增强MRI（2022-2-25）：胃窦壁增厚，符合癌表现；胃小弯侧及贲门旁多发增大淋巴结；腹膜后增大淋巴结；肝多发转移瘤；胆囊炎；胆囊窝积液。
图2 基线影像学检查
临床诊断：胃癌IV期cT3N2M1（肝转移）
治疗经过
第一次MDT
2022-2-26，第1周期化疗：SOX方案（奥沙利铂200mg 静点 d1；替吉奥60mg口服d1-14；q21D）
2022-3-23，第2周期化疗：SOX方案（奥沙利铂200mg 静点 d1；替吉奥60mg口服d1-14；q21D）
疗效评价：疾病稳定（SD）
第3-6周期治疗：SOX方案（奥沙利铂200mg 静点 d1；替吉奥60mg口服d1-14；q21D）＋纳武利优单抗（0.2g静点d1，q14D）
第4周期后疗效评价：部分缓解（PR）
第6周期后疗效评价：维持PR
疗效评估与治疗随访
再次入院：患者主因“腹泻近1月，便血8天”于2022-7-19入院。完善相关化验及检查后，考虑患者系“免疫性结肠炎”，给予静脉支持、止血、抗炎、调节肠道菌群、保肝、激素冲击治疗后好转。
2022-8-9查腹部超声示：腹腔积液（中量）。反复送检腹水脱落细胞学未找到癌细胞，不除外与免疫治疗有关。停纳武利尤单抗，放腹水处理后好转。顺利出院。
再次入院：主因确诊胃癌肝转移1年余，综合治疗后发现进展4天于2023-7-10入院。胸部+腹部增强CT（我院，2023-7-6）示：胃癌化疗后，胃窦壁增厚，较2023-05-19片增大；肝多发稍低密度影，较前片无显著改变，腹主动脉旁淋巴结增大，较前进展。住院期间突发黑便，考虑系“上消化道出血”。给予抑酸、止血保守治疗无效后，于2023-7-28行“腹腔动脉造影术；胃肿瘤责任血管栓塞术；肝右动脉留管HAIC术”。
第二次MDT
HAIC化疗方案：5％葡萄糖250ml+注射用奥沙利铂100mg（泵速：60ml/h，约4h术毕）；0.9％氯化钠500ml+（注射用左亚叶酸钠100mg+氟尿嘧啶1.5g）+0.9％氯化钠500ml+氟尿嘧啶1.5g（泵速：20-30ml/h），共给予以上药物3次HAIC治疗，其中2次将微导管头端置于“肝右动脉”，1次置于“胃网膜右动脉”。
图3 影像学检查（2023-10）
2024-2-18再次入院，经过影像学检查，较之前无显著变化，维持原HAIC治疗方案（氟尿嘧啶1.5g+奥沙利铂100mg+左亚叶酸钠100mg）。
2024-6-11再次入院，病情维持稳定，进行免疫治疗，静脉输注阿替利珠单抗注射液1200mg。
2024-7-29再次入院治疗，经各项检查及化验结果发现，胃小弯及腹主动脉旁肿物，较前增大，病变仍有活性，进行介入治疗控制病情发展（氟尿嘧啶0.25g+奥沙利铂50mg+左亚叶酸钠50mg）。
2024-11-15再次入院进行介入手术治疗，胃左动脉、肝右动脉栓塞术；胃网膜右动脉灌注化疗术；肝右动脉留管持续性灌注化疗。
2025-3-21全腹CT：胃癌化疗后，胃实壁增厚，较2025-01变化不大；食管胃结合处管壁增厚，较前变化不大；胃小弯及腹主动脉旁肿物，较前缩小；腹膜后多发小淋巴结，较前未见明显变化；肝多发稍低密度，较前变化不大；考虑肝内异常灌注；肝内钙化灶。
2025-3-28再次进行介入手术治疗，留置微导管于胃网膜右动脉，经导管持续性灌注顺铂60mg+氟尿嘧啶1g+左亚叶酸钠100mg，术后序贯氟尿嘧啶1g+左亚叶酸钠100mg输液泵滴注。术后序贯免疫治疗阿替利珠单抗注射液1200mg。
疗效评估：PR
图4 影像学检查结果对比（左：2024-4，右：2025-1）
图5 影像学检查结果对比（左：2024-11，右：2025-1）
图6 影像学检查结果对比（左：2025-3，右：2025-1）
图7 肿瘤标志物变化
病例小结
患者被诊断为胃癌IV期cT3N2M1(肝转移)。经MDT讨论，2022-2-26开始给予患者SOX方案，第2周期、第4周期、第6周期后疗效评价分别为SD、PR、维持PR。第二次MDT讨论后，给予患者HAIC化疗方案（含左亚叶酸/5-FU同输疗法）。2024-2-18至2025-3-28，多次入院采用介入治疗序贯系统治疗，用药方案包括左亚叶酸/5-FU同输疗法、免疫检查点抑制剂治疗等。最近一次随访，患者疗效评价为PR。
总结与思考
胃癌肝转移患者往往预后差，临床治疗存在难点。现代治疗技术和诊疗理念的进展为胃癌肝转移的治疗提供了新选择，并逐渐形成以MDT为核心的治疗模式，但具体方案尚存一些争议1。现阶段胃癌肝转移的多学科综合治疗主要包括：系统治疗（全身化疗、靶向治疗和免疫治疗等）、手术切除、局部物理治疗和放射治疗等疗法。在临床实践中，化疗仍是胃癌肝转移治疗的重要手段。
在本例患者中，经MDT讨论，其首先采用了SOX方案，第2周期、第4周期、第6周期后疗效评价分别为SD、PR、维持PR。此后，持续给予患者HAIC联合方案（含左亚叶酸/5-FU同输疗法），患者获益明显。
众所周知，左亚叶酸是不断优化后的新型亚叶酸。在临床治疗中，其常与5-FU联合使用发挥协同抗肿瘤的效果。左亚叶酸剔除非活性右旋，是亚叶酸的活性异构体，其向细胞转运的能力优于亚叶酸，能更好地增强5-FU的活性，有效地提高无进展生存期（PFS）。相比钙盐，左亚叶酸钠盐的形式可避免药物沉积。另外，与目前的传统序贯方案相比，左亚叶酸和5-FU混合后同时输注，可起到全程增强作用，同时减少输液步骤、节省化疗时间2,3。有研究探讨了氟尿嘧啶为基础治疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）联合左钠同时持续给药与左钙序贯给药的疗效。结果提示，左钠/5-FU组可以显著提升中位PFS 7.5个月，提升中位OS 4.3个月4。上述临床研究的积极成果已在真实临床案例中得到验证，介入治疗序贯系统治疗后，接下来治疗方案的科学抉择[继续HAIC治疗，HAIC+靶/免治疗，全身化疗+HAIC（换化疗方案），亦或是HAIC+淋巴结放疗等]成为临床实践中的又一关键议题。
综上所述，该患者的诊疗过程为临床实践提供了重要借鉴。展望未来，期望通过更多临床研究与实践创新，持续优化该治疗方案的适用范畴，为广大肿瘤患者创造更长久、更高质量的生存可能。
专家简介
郝晓光 教授
河北医科大学第四医院放射介入科 副主任医师 硕士研究生导师
河北省抗癌协会肿瘤介入委员会委员兼秘书
河北医科大学医学影像学院介入教研室秘书
中国中医药信息学会中西医结合介入分会委员
中国妇幼保健协会放射介入专业委员会委员
河北省抗癌协会肿瘤血管外科专业委员会委员
河北省健康学会肿瘤免疫微环境管理及临床转化应用分会委员
河北省肝病学会委员
步入医学殿堂17年，日积月累从事介入医学工作，蛰伏临床一线，擅长各种消化道、呼吸道、泌尿系良恶性肿瘤微创介入治疗，对肿瘤相关疑难杂症具有独道见解。
参考文献：
1.中国抗癌协会胃癌专业委员会，中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师专家工作组，中国老年保健协会消化系统疾病诊疗分会，等. 胃癌肝转移诊断与综合治疗中国专家共识（2024版）. 中国实用外科杂志,2024,44(5):481-489.
2.石磊,付晓伶,张珏.伊立替康联合5-氟尿嘧啶和左亚叶酸钙治疗晚期结肠癌临床评价.中国药业,2019,28(6):47-49.
3.高亚杰,关小倩,杨海林,等.注射用左亚叶酸钙联合治疗晚期胃癌和结直肠癌的Ⅱ期临床研究.临床肿瘤学杂志,2009,14(1):47-50.
4.Romano FJ, Barbato C, Biglietto M, et al. Folinic acid in colorectal cancer: esquire or fellow knight? Real-world results from a mono institutional, retrospective study. Oncotarget. 2021 Feb 2;12(3):221-229.
作者：郝晓光教授
审校：Robert
排版：Sophia
执行：Uni
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来源：妇产科的陈大夫i