摘要：在《自然通讯》最近发表的一篇文章中，研究人员分析了 943 个人的甲基化组、转录组和基因组，以表征和识别表现出明显开关特性的基因，并探索它们的表观遗传和遗传调控。
科学家们鉴定出 473 个人类基因，这些基因充当遗传 “开关”，通过受 DNA 变化和激素调控的组织特异性或普遍模式塑造疾病风险。
研究：类似开关的基因表达调节疾病风险。
在《自然通讯》最近发表的一篇文章中，研究人员分析了 943 个人的甲基化组、转录组和基因组，以表征和识别表现出明显开关特性的基因，并探索它们的表观遗传和遗传调控。
他们的分析确定了 473 个主要为组织特异性的基因，这些基因与皮肤、代谢、免疫疾病或癌症等疾病相关。表观遗传沉默解释了基因普遍的类似开关行为，但组织特异性模式则由激素调节来解释。
背景类似开关的基因表达概念起源于早期的细菌研究，特别是在大肠杆菌中，乳糖的存在与否决定了某些代谢酶是否产生，就像一个简单的遗传开关。
随着时间推移，研究人员发现人类的基因表达要复杂得多，许多基因的行为更像调光器，表现出逐渐变化的表达范围，而不是简单的开或关。这种复杂性受到增强子元件、表观遗传变化以及与转录因子相互作用的影响。
因此，关于人类中类似开关基因的研究主要集中在明确的孟德尔疾病上，而更广泛的模式在很大程度上尚未被探索。
大规模核糖核酸（RNA）测序的最新进展使得区分表现出连续（单峰）表达范围的基因和表现出双峰分布（表明在给定组织内具有真正类似开关行为）的基因成为可能。
先前的研究主要将双峰基因表达与癌症联系起来，将类似开关的开 / 关状态与不同的疾病结果相关联。然而，很少有研究系统地研究类似开关的基因在健康和疾病状态下在多个组织中的功能。
关于这项研究本研究的研究人员假设，类似开关的基因表达广泛存在，但往往具有组织特异性，对常见疾病具有重要意义，识别此类基因有助于早期诊断并增进对疾病机制的理解。
他们专注于 27 种组织和 19,121 个表达量足够高的基因。使用主成分分析和广义相加模型对表达数据进行对数转换并校正技术混杂因素，排除手术队列样本以尽量减少偏差。
使用两轮双凹检验识别双峰基因表达，并进行经验校准以控制错误发现率，针对低表达水平调整效应量阈值。
在共表达分析探索类似开关的基因在不同组织间和单个组织内的行为之前，评估生物过程和疾病关联的功能富集情况。
通过应用严格的多重检验校正，额外的分析测试了与 DNA 甲基化、性别、年龄和体重指数（BMI）的关联。使用核密度估计离散化组织特异性表达模式，并通过免疫组织化学验证阴道组织中选定的基因表达。
主要发现研究人员分析了 27 种人体组织中超过 19,000 个高表达基因，并确定了 473 个表现出类似开关的双峰表达的基因，即在不同个体中要么完全开启，要么完全关闭。
这些基因在与代谢、免疫和皮肤过程以及各种癌症相关的生物途径中富集。大多数类似开关的基因呈现组织特异性模式，而约 8.5% 的基因在所有组织中均呈现普遍的双峰表达，这主要归因于遗传因素，如 Y 染色体的存在、结构变异或功能丧失突变。
一个显著的例子是一种常见的基因缺失，导致两个基因（USP32P2 和 FAM106A）普遍关闭，这可能影响生育能力和 2019 冠状病毒病（COVID - 19）的严重程度。此外，激素协调组织特异性表达，观察到极端的性别偏差：158 个乳腺特异性类似开关的基因中有 157 个偏向女性，并且年龄与子宫基因转换相关（例如，影响生育能力的 TP53INP2 下调）。
激素调节和 DNA 甲基化激素调节和 DNA 甲基化进一步有助于控制这些基因。值得注意的是，乳腺、结肠和阴道等组织内的基因显示出高共表达，表明通过雌激素等组织特异性 “主调节因子” 进行同步开关。
在阴道中，七个类似开关的基因与雌激素缺乏导致的绝经后阴道萎缩有关。实验验证证实 ALOX12 是一个 “乘客” 基因（由萎缩导致），而 KRT1 仍然是一个潜在的 “驱动” 基因。雌激素治疗重新激活了这七个基因中的五个，这表明了治疗途径。
结论本研究系统地探索了遗传和表观遗传因素如何在多个组织中塑造类似开关的基因表达，发现了 473 个此类基因。大多数基因表现出组织特异性模式，受激素和 DNA 甲基化调节，而一小部分由于遗传变异而普遍类似开关。
关键见解将这些基因与激素紊乱、感染和癌症联系起来。出现了两个研究重点：使用长读长测序揭示隐藏的结构变异（例如，GPX1P1 等未解决的案例），以及将类似开关的状态整合到基因 - 环境研究中（例如，GSTM1 缺失 + 母亲吸烟→哮喘风险）。
一个主要优势是结合了近千名个体的基因组、转录组和甲基化组的多层分析。然而，一个局限性是由于缓冲蛋白质表达的调控机制，RNA 水平的双峰性可能不会直接转化为蛋白质水平的效应。
该研究强调对驱动基因的实验验证和多样化的队列研究。总体而言，这项工作推进了对基因调控的理解，并提出了通过个性化方法预测和管理疾病风险的新途径。
资料来源
Switch-like gene expression modulates disease risk. Aqil, A., Li, Y., Wang, Z. Islam, S., Russell, M., Kallak, T.K., Saitou, M., Gokcumen, O., Masuda, N. Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-60513-x, https://www.nature.com/articles/s41467-025-60513-x
来源：皮肤科主任吴博士