摘要：在当今富营养化时代，女性生殖内分泌代谢性疾病的发病率正急剧攀升。这些疾病不仅直接冲击女性的生育能力，更是近期和远期代谢紊乱的“导火索”，甚至会对子代健康产生深远影响。其中以多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)尤为典型，

点评 |Elisabet Stener-Victorin（瑞典卡罗林斯卡医学院）、孙青原（广东省第二人民医院）、朱冰（中科院生物物理所）

在当今富营养化时代，女性生殖内分泌代谢性疾病的发病率正急剧攀升。这些疾病不仅直接冲击女性的生育能力，更是近期和远期代谢紊乱的“导火索”，甚至会对子代健康产生深远影响。其中以多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)尤为典型，是育龄期女性最常见的生殖内分泌代谢性疾病，其全球患病率高达11-13%【1】。PCOS不仅导致月经失调、排卵障碍和不孕，还与糖脂代谢紊乱密切关联【2】。更令人担忧的是，PCOS具有高度遗传性，PCOS患者的女儿患病风险是正常女性女儿的5倍，现有动物实验更是揭示PCOS可以影响到第三代 （孙代），即存在跨代遗传 现象【3】。然而，PCOS的遗传机制尚不清楚，且目前缺乏有效的干预策略来改善PCOS并减少其对后代的影响。

2025年2月21日，山东大学生殖医学与子代健康全国重点实验室陈子江/赵涵/赵世刚研究团队在Cell Metabolism在线发表了题为Caloric restrictionprevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming的研究论文。该研究通过构建类PCOS小鼠模型，并利用体外受精-胚胎移植和代孕技术，证实卵子可以独立介导PCOS的跨代遗传，更为重要的是，研究首次揭示了热量限制（caloric restriction, CR）饮食干预可通过恢复卵子和子代成体组织中胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因的异常DNA甲基化，有效阻断PCOS的跨代遗传。这一发现也在孕前接受CR饮食干预的PCOS患者胚胎甲基化组数据中得到了验证。该研究首次揭示了CR在通过DNA甲基化重编程阻止PCOS遗传中的关键作用，强调了PCOS女性孕前代谢管理的重要性。

（图源自Cell Metabolism）

为了明确卵子在PCOS遗传中的作用，研究团队首先采用经典的产前雄激素暴露方法构建了类PCOS小鼠模型，并将其卵子与健康精子进行体外受精 （IVF） ，通过代孕获得子代，该设计有效排除了宫内环境及抚育行为等混杂因素，从而确保后代的表型完全由卵母细胞决定。结果表明，PCOS小鼠的卵子能够独立介导PCOS样生殖和代谢障碍遗传至子代、并跨代遗传至孙代。

热量限制（CR） 饮食干预是指在保持必要的营养摄入的前提下，通过减少热量摄入，从而实现促进健康和长寿的代谢适应【4】，目前已成为管理代谢紊乱 （包括肥胖和胰岛素抵抗） 的一个有前景的干预策略【5】。鉴于PCOS小鼠存在脂肪增多等代谢紊乱，研究团队通过对PCOS小鼠实施20% CR，发现其能显著改善PCOS 模型小鼠糖脂代谢紊乱，并且能够阻断PCOS样生殖代谢表型的卵源性遗传。

全基因组甲基化测序 （genome-wide bisulfite sequencing, WGBS） 揭示，PCOS模型小鼠卵母细胞中胰岛素分泌 （如Adcy3、Gnas、Gck） 和AMPK信号通路 （Srbef1等） 相关基因呈现显著甲基化异常。而20%热量限制干预可特异性纠正上述位点的表观修饰紊乱，且这种纠正效应能稳定传递至子代代谢组织 （胰腺、脂肪） ，改善子代糖脂代谢紊乱。

为了进一步在临床患者中验证上述发现，研究团队回顾性分析了前期已发表的辅助生殖技术中胚胎植入前DNA甲基化筛查 （preimplantation DNA methylation screening, PIMS） 临床研究中的人类囊胚WGBS数据【6】，发现孕前CR干预能够明显降低肥胖PCOS患者的BMI，纠正其胚胎中胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因的异常甲基化，这与小鼠实验中所发现的结果高度一致，进一步证实了CR干预在纠正PCOS相关表观遗传异常中的潜在临床价值。

综上所述，本研究不仅揭示了多囊卵巢综合征（PCOS）跨代遗传的潜在分子机制，还为PCOS的临床干预提供了新的方向和思路。本研究通过阐明胰岛素分泌障碍和脂质代谢紊乱在PCOS跨代遗传中的关键作用，为未来开发精准干预策略奠定了坚实的理论基础。这些发现不仅有助于改善PCOS患者的生殖和代谢健康，还可能对其他代谢性疾病的跨代遗传阻断提供重要的参考价值，强调了孕前代谢管理在预防跨代遗传疾病中的重要性。此外，本研究通过将动物模型与临床数据相结合，进一步验证了热量限制 （CR） 作为一种潜在的干预手段的有效性，有望为改善PCOS及其相关代谢疾病的跨代遗传问题提供更具针对性和普适性的解决方案。

山东大学妇儿与生殖健康研究院陈子江院士为该论文资深作者，赵涵教授、赵世刚教授为该论文的共同通讯作者。博士后柳越 （现为山东大学第二医院生殖科医师） 、博士研究生董一为该论文的共同第一作者。该研究还得到了武汉大学宋保亮院士，清华大学颉伟教授，复旦大学李小英教授，中科院刘江教授、高飞教授、郭帆教授和蒋岚教授以及齐鲁医院张文程教授等团队的大力支持与指导。

专家点评

Elisabet Stener-Victorin（ PCOS领域知名专家，瑞典卡罗林斯卡医学院 ）

Professor Chen’s team uncovers a pivotal role of oocytes in transgenerational inheritance of PCOS-like traits and highlights caloric restriction (CR) as a potential intervention. Using mouse models and human embryo analysis, they demonstrate that maternal CR restores aberrant DNA methylation in metabolic pathways, alleviating insulin and lipid metabolism defects in offspring. This study underscores pre-conception metabolic interventions as a strategy to break PCOS heritability.

Key Contributions:

1.Oocytes as Independent Mediators:

Oocytes autonomously transmit PCOS traits across generations, independent of maternal uterine/postnatal influences.

IVF-ET and surrogacy in a prenatal androgen exposure (PNA) mouse models reveal persistent metabolic (e.g., obesity, insulin resistance) and reproductive (e.g., anogenital distance changes) abnormalities in F2 and F3 offspring, emphasizing oocyte epigenetics in PCOS inheritance.

2.CR as an Epigenetic Modifier:

CR reverses DNA methylation defects in oocytes, restoring insulin secretion and AMPK signaling genes (e.g., Adcy3, Gnas, Srebf1).

Findings are validated in human blastocysts, confirming CR’s role in reprogramming gene expression and metabolism in offspring.

3.Clinical Implications:

The methylation correction in CR-treated human PCOS embryos bridges preclinical and clinical relevance, advocating pre-conception metabolic control as a therapeutic approach for overweight/obese women with PCOS.

Future Directions:

Mechanistic Insights: How CR reshapes oocyte methylomes—via nutrient-sensitive pathways (mTOR, SIRT1) or oxidative stress modulation—remains to be explored.

Alternative Therapies: Pharmacologic epigenetic modulators (e.g., metformin, AMPK activators) could mimic CR’s benefits for clinical application.

专家点评

孙青原（教授，广东省第二人民医院）

多囊卵巢综合征 （PCOS） 的跨代遗传一直是生殖医学领域的研究热点与难点。陈院士团队凭借其严谨的实验设计和创新的研究思路，巧妙地利用体外受精-胚胎移植 （IVF-ET） 和代孕技术，成功排除了孕期环境和后天母体护理对后代的潜在影响，首次系统性地证明了卵子在PCOS跨代遗传中的独立作用。这一发现不仅为理解PCOS的遗传机制提供了新的视角，也为后续的临床干预奠定了坚实的理论基础。

文章通过全基因组甲基化分析，深入揭示了PCOS卵子中DNA甲基化的异常模式，并进一步明确了这些甲基化变化与胰岛素分泌和AMPK信号通路的紧密关联。这一从表观遗传学角度对PCOS机制的深入探讨，为理解生殖内分泌疾病的遗传基础开辟了新的视角，也为未来的精准干预提供了重要的靶点。

文章的临床转化潜力尤为突出。研究不仅在动物模型中验证了饮食限制 （CR） 对PCOS遗传的干预效果，还通过人类胚胎样本的分析，进一步证实了CR在阻断PCOS遗传中的潜在临床价值。这一发现为开发针对PCOS患者的生殖干预策略提供了有力支持，也为改善PCOS患者的生殖健康和后代健康开辟了新的方向。

更为重要的是，该研究不仅构建了"母体代谢-生殖细胞表观重编程-子代健康"的完整理论框架，还创新性地提出了"孕前代谢干预-卵母细胞表观重塑-胚胎健康保障"的三级防治体系。这一体系将PCOS风险预测窗口前移至胚胎形成阶段，为实现PCOS的早期干预和精准防控提供了全新的策略。

专家点评

朱冰（教授，中科院生物物理所）

多囊卵巢综合征 （PCOS） 是一种常见的女性生殖代谢性疾病，具有明显的家族聚集性，有趣的是PCOS可被异常的激素环境诱发，且被诱发产生后具有一定的遗传性，表明表观遗传机制可能参与PCOS的遗传性。

本项研究对PCOS的可诱导性遗传特征展开了系统性的研究，首次明确了卵母细胞在其中的核心作用。本项研究首先利用成熟的PCOS小鼠模型，通过出生前雄激素处理诱发PCOS表型。然后通过体外受精实验明确了卵母细胞在PCOS跨代继承过程中的核心作用。由于PCOS小鼠出现了代谢遗传和肥胖的表型，作者测试了能量摄入限制 （卡路里限制饮食） 对PCOS跨代继承的调控意义并发现其能在小鼠模型和人类胚胎中有效逆转PCOS表型。

在表观遗传机制方面，通过对DNA甲基化谱的测定，作者发现PCOS小鼠出现了异常的DNA甲基化谱，且该异常能被能量摄入限制逆转。此外，研究团队还发现DNA甲基化异常出现在了胰岛素分泌和AMPK信号通路相关基因上，为PCOS模型中的代谢异常提供了可能的解释。

该研究最具临床价值的发现在于揭示卡路里限制 （CR） 饮食可重塑卵母细胞甲基化谱，并纠正PCOS表型，这为PCOS乃至其它生殖代谢性疾病的防治提供了创新性的理论基础和临床干预策略。

该项研究还提出了新的挑战性问题：激素环境异常是如何诱发DNA甲基化谱失衡的？DNA甲基化谱会在配子发生过程中出现剧烈的重编程，是否存在局部的关键甲基化位点逃脱了这一重编程事件？抑或是其它次生性代谢事件再次诱发了下一代的配子甲基化谱异常？

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00014-2

参考文献

1. Stener-Victorin, E., et al., Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers, 2024. 10(1): p. 27.

2. Teede, H.J., et al., Recommendations from the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndromedagger. Hum Reprod, 2023.

3. Risal, S., et al., Prenatal androgen exposure and transgenerational susceptibility to polycystic ovary syndrome. Nat Med, 2019. 25(12): p. 1894-1904.

4. Li, C., et al., Intermittent fasting reverses the declining quality of aged oocytes. Free Radic Biol Med, 2023. 195: p. 74-88.

5. Heilbronn, L.K., et al., Effect of 6-month calorie restriction on biomarkers of longevity, metabolic adaptation, and oxidative stress in overweight individuals: a randomized controlled trial. JAMA, 2006. 295(13): p. 1539-48.

6. Gao, Y., et al., A clinical study of preimplantation DNA methylation screening in assisted reproductive technology. Cell Res, 2023. 33(6): p. 483-485.

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来源：人间告白