摘要：你知道吗？现在好多临床指南都推荐做肺癌筛查（简称LCS），为啥呢？因为临床试验发现它能降低肺癌死亡率。可这筛查也不是百利而无一害，像过度诊断、让人心理压力大，还有后续那些侵入性检测可能带来的并发症，这些都是问题。所以在做肺癌筛查的时候，选对患者就特别重要，必须

你知道吗？现在好多临床指南都推荐做肺癌筛查（简称LCS），为啥呢？因为临床试验发现它能降低肺癌死亡率。可这筛查也不是百利而无一害，像过度诊断、让人心理压力大，还有后续那些侵入性检测可能带来的并发症，这些都是问题。所以在做肺癌筛查的时候，选对患者就特别重要，必须让真正能从早期检测中获益的人去筛查，那些预期寿命有限、身体太弱，或者有其他疾病，做筛查可能弊大于利的人，就不适合去做。

可是话说回来，之前那些随机试验找的参与者，都是没啥功能限制的，比咱们普通符合筛查条件的人健康多了。指南虽然说预期寿命短（一般小于 5年），或者不能耐受手术切除筛查出的癌症的人，不适合做肺癌筛查，可没告诉医生具体该怎么判断。这就难住医生了，他们也不知道哪些患者做筛查真的没好处。而且之前研究还发现，身体虚弱的患者和有心肺疾病的患者，做肺活检和手术的时候，出现严重并发症，甚至死亡的风险更高。奇怪的是，那些病多、自己感觉身体不好的人，反而比健康的符合筛查条件的人更爱去做肺癌筛查。

美国退伍军人事务部（简称VA），作为美国超大型的全国性综合医疗系统，特别重视肺癌筛查这件事。他们还搞了个电子健康记录（EHR）临床提醒功能，医生能通过这个功能，标记那些按年龄和吸烟史符合筛查标准的患者，是不是因为预期寿命有限或者其他临床原因，“目前不适合做肺癌筛查” 。

这次研究，就是想看看在医生评估的时候，到底有多少患者被认为不适合做肺癌筛查；医生的判断和用预测模型算出的客观预期寿命评估，差别有多大；还有哪些患者自身的因素，会让医生和模型的评估结果不一样。研究人员猜测，年纪大又有很多疾病的患者，可能更容易被医生判定不适合筛查，而且不同医院、不同医生的判断概率可能也不一样。下面就来详细看看研究的情况吧。

本研究用的数据，都来自退伍军人事务部企业数据仓库（VA Corporate Data Warehouse，简称CDW），还有通过退伍军人事务部信息资源中心拿到的医疗保险索赔文件。

研究人员回顾分析了一批患者，这些患者得同时满足两个条件：（1）按照美国预防服务工作组 2013 年的指南，符合肺癌筛查条件（年龄在 55 - 80 岁，吸烟史超过 30 包年，现在还在吸烟或者戒烟没超过 15 年）；（2）在 2015年1月1日到 2021 年2月1日期间，通过退伍军人事务部的电子健康记录临床提醒，能查到有初级保健医生（PCP）给他们做过肺癌筛查评估，而且在退伍军人事务部的医院里，被判定适合或者不适合做肺癌筛查。那些电子健康记录里没有临床提醒记录的患者（比如医生没完成提醒就关了，或者专科医生没走提醒流程就转诊去筛查的），还有提醒数据有冲突的患者，都被排除在外了。

另外，有肺癌病史或者正在接受临终关怀的患者，肺癌筛查临床提醒是不显示的。这个研究遵循流行病学观察性研究的加强和报告（STROBE）队列研究报告指南，还通过了波士顿退伍军人事务部和贝德福德退伍军人事务部医疗系统机构审查委员会的批准。

上图 研究对象的筛选过程

研究专门挑了那些经常用肺癌筛查临床提醒功能的退伍军人事务部医院，那些在研究期间完成提醒次数不到 300 次的医院就没被选上。

主要就是看医生在电子健康记录临床提醒里，有没有记录患者 “目前不适合做肺癌筛查（LCS）” 。要是记录了，原因可能是估计患者预期寿命不到 5 年、有肺癌相关症状，或者医生评估后觉得有其他不适合的临床因素（比如有些病，做筛查的风险比获益大。

根据之前的研究，研究人员提前选了一些和医生做肺癌筛查决策可能相关的因素。为了看看医生在判断患者是否适合筛查时有没有偏见，他们从退伍军人事务部企业数据仓库（VA CDW）里提取了患者的人口统计学特征，还有退伍军人事务部的优先等级状态数据（这个数据和患者的自付费用有关，和服役情况、收入挂钩）。他们还根据患者住的邮政编码，借助美国人口普查局的城乡通勤区域代码，估算了患者的中位收入和所在地区的城市化程度。

合并症的确定也有一套严谨的方法。研究人员依据国际疾病分类（ICD）第九版和第十版编码，要是这些编码在退伍军人事务部企业数据仓库或医疗保险文件里，患者在索引日期前 2 年至少两次就诊记录中都出现过，那就认定患者有相关合并症。不仅如此，ICD 编码还用来给每位患者计算艾利克斯豪泽合并症指数。

为了衡量患者的医疗保健利用情况，研究人员收集了患者在索引日期前一年，去退伍军人事务部门诊和急诊的次数，住院天数，还有在专业护理机构待的天数。对于那些分布不太均匀、右边偏高的数据（像医疗保健利用情况相关的变量），研究人员还做了对数转换，让数据更便于分析。

最后，研究人员根据和完成的肺癌筛查临床提醒相关的 CDW 临床医生识别号，把患者和对应的医生联系起来；再根据记录肺癌筛查临床提醒的医院，把患者和相应的退伍军人事务部医疗机构对应起来。医院方面的因素，还考虑了地理位置和研究期间的肺癌筛查量。

研究人员还加了一个很重要的连续变量，用来估计每个患者未来 3 年因为非肺癌原因死亡的竞争风险，也就是预测概率。研究人员利用 CDW 数据和国家死亡索引数据库，主要看这几种情况：一是患者的死亡证明上，如果肺癌不是主要死因，那就可能是其他原因导致死亡；二是患者在住院 30 天内去世，并且主要诊断代码不是肺癌；三是患者在死亡前 90 天内有没有新查出肺癌，如果没有，也可能是非肺癌原因导致死亡。

为了算出这个非肺癌死亡的概率，研究人员用了一种特别的方法，叫随机生存森林模型。这个模型可不简单，它是专门用来处理这种有多种因素竞争的情况。它会先建好多决策树，就像有很多条路去预测患者什么时候可能死亡，因为有些数据可能不完整（这就是删失数据），所以要综合考虑各种情况，最后把这些决策树的预测结果整合到一起。这个模型还把患者的一些临床情况，还有肺癌和非肺癌的生存数据都考虑进去了，就是怕遗漏了患者因为其他原因去世的可能性。

通过这个模型算出来的结果还挺靠谱的，有个 C 统计量能说明它的准确性，这个数值是 0.730，说明这个模型能比较好地区分患者的情况。

为啥要算这个非肺癌死亡竞争风险呢？这对肺癌筛查很关键。如果患者的预期寿命比较短，比如少于10年，那做肺癌筛查可能得到的好处就没那么多了。要是少于5年，退伍军人事务部的指南就不建议做筛查了。所以算出这个风险，就能知道患者有没有足够的时间从肺癌筛查里受益。

在研究模型里，我们把这个3年非肺癌死亡竞争风险当作一个重要的因素来分析。如果这个风险超过 20%，我们就觉得这是个比较保守的界限，说明患者可能从肺癌筛查里得到的好处不多。当然，我们也提供了其他的界限数值，这样就能大概知道有多少患者会受到影响。通过这个指标，我们就能看看除了这个客观的风险数值，还有哪些其他因素会让医生觉得患者适合或者不适合做肺癌筛查，这对提高肺癌筛查的准确性和针对性可太重要啦！

7.采用什么样的统计学方法？

在本项研究中，研究人员用了一种叫做分层混合效应逻辑回归分析的方法。这种方法很厉害，它能把患者自身的一些特点和患者所在的医疗机构的情况都考虑进去，这样就能更准确地找出到底是哪些因素会让医生觉得患者不适合做肺癌筛查（LCS）。

在分析的时候，研究人员还特别关注了一个叫做 “3 年竞争风险” 的因素，它是一个连续变化的数值。这个因素能反映出患者在接下来3年里，因为不是肺癌的其他原因去世的可能性大小。把它放进多变量分析里，就是想看看医生在判断患者适不适合做筛查的时候，除了考虑患者大概能活多久这种比较客观的标准外，还会对哪些因素有不一样的看法，是高估了还是低估了它们的作用。

我们的分析模型假设医生和医疗机构都有一些随机的变化情况，就好像每个医生和每个医院都有自己的一些小个性一样。然后我们算出了患者的平均效应，不过这个可不是简单的平均，而是把医疗机构和医生的那些随机变化因素都调整过之后的结果。而且研究人员还用了一种双侧检验的方法，来看看这些因素到底有多重要，是不是真的会影响医生的判断。

为了保证研究的分析结果可靠，还需要一些特别的检查。比如说，考虑到有些因素之间可能会互相影响（这种情况叫做多重共线性）。所以我们就计算了每个和患者有关的变量（包括那个 3 年竞争风险变量）的方差膨胀因子。如果这个因子小于10，就说明这些因素之间的相互影响不是很大，不会干扰我们的分析结果。很幸运，本研究中的变量都没有小于10的，这就说明多重共线性不是个问题。

本研究还计算了组内相关系数和中位优势比（OR）。这些数值能告诉我们，除了患者自身的那些因素外，医疗机构和医生之间还有多少不一样的地方会影响对患者的判断。

最后，我们还做了一个敏感性分析。简单来说，就是看看如果把那个 3 年竞争风险变量去掉或者加上，我们的分析结果会有多大变化。本研究用的分析软件是 SAS 9.4 版本，这个软件在数据分析领域可是很有名的。

研究结果的一般情况

在研究期间，共有 38487 名患者符合肺癌筛查的年龄和吸烟史标准，并且有医生对他们进行了肺癌筛查适宜性的评估。这些患者的情况大概是这样的：平均年龄 64.8岁，绝大多数（96.6%）是男性，大部分（81.8%）是白人，差不多一半（43.0%）住在农村地区，而且超过六成（65.3%）目前还在吸烟呢。他们中的很多人还患有其他疾病，比如 30.1% 的人有慢性阻塞性肺疾病，24.2% 的人患有抑郁症，22.8% 的人存在滥用药物。在参与研究的 30 家医疗机构中，将近一半（48.4%）的患者是在位于美国南部的医院进行的肺癌筛查评估，而差不多也是一半（46.9%）的患者是在肺癌筛查量比较大的医疗机构接受的评估。

2.医生判断的结果

经过医生的判断，只有1671 名（4.3%）患者被认为目前不适合进行肺癌筛查。通过竞争风险模型估算，总体患者在3年内非肺癌死亡的中位概率是 6.8%，不过那些被判定不适合筛查的患者，这个概率可就高多了，达到了 14.1%，而被认为适合的患者只有 6.6%。这里还有个值得注意的情况，在所有患者中，有 4383 名（11.4%）患者 3 年内非肺癌死亡的竞争风险超过了20%，但医生却只把其中的 570 名（13.0%）判定为不适合进行肺癌筛查，这是不是有点让人意外呢？

上表 按临床医生判定是否适合肺癌筛查进行总体及分层的参与者特征

3.有哪些因素在影响医生的判断呢？

通过多变量分析中，研究人员发现了一些重要的线索。如果患者未来 3 年非肺癌死亡的预测风险比较高，也就是预期寿命有限，那这就是医生判定患者不适合肺癌筛查的最强有力的预测因素。具体来说，优势比（OR）达到了 2.66，这意味着这个因素对医生的判断影响很大。75-80 岁的患者被判定为不适合的可能性也比较高，和 65 - 69 岁的患者相比，优势比为 1.45，这说明医生在判断老年患者是否适合筛查时，可能过于看重年龄了。患有间质性肺病（ILD）的患者也不太幸运，他们被判定为不适合的几率几乎是其他患者的两倍，OR 为 1.98。

但有些情况却恰恰相反，目前还在吸烟的患者（OR 为 0.65）、有重大心血管不良事件病史的患者（OR 为 0.82）或者患有物质使用障碍的患者（OR 为 0.79），被医生判定为不适合肺癌筛查的可能性反而比较低，这是不是说明医生在评估这些因素对肺癌筛查的影响时，有点低估它们的重要性了呢？在医疗保健利用方面，如果患者在长期护理机构待的时间比较长，那被判定为不适合的可能性就会增加，OR 为 1.12。而且这些经过对数转换的变量，包括 3 年非肺癌死亡竞争风险，它们之间的关联还有一种乘法的关系呢。比如说，3 年内非肺癌死亡概率每增加自然常数 e（约 2.718）倍，患者被判定为不适合肺癌筛查的几率就会增加 2.66 倍，是不是很神奇呢？

上表 与临床医生判定患者不适合肺癌筛查（LCS）相关因素的多变量分析。 本图中未报告的纳入模型的协变量包括其他种族、婚姻状况、退伍军人健康管理局（VA）福利状况、医疗保健利用变量、机构层面的美国人口普查区域（东部、南部、中西部或西部）以及肺癌筛查量。星号表示经对数转换的变量。加粗的行表示在 P

4.医疗机构的变量有哪些？

从医疗机构的角度来看，在调整了非肺癌死亡竞争风险后，在美国南部的退伍军人事务部医疗机构接受治疗的患者，被判定为不适合肺癌筛查的可能性更低，和东北部的患者相比，优势比为0.31。医疗机构的肺癌筛查量和患者是否被判定为不适合并没有什么关联。研究人员还发现，具有平均特征的患者被判定为不适合肺癌筛查的风险调整概率，在不同的医生那里差别可大了，从0.4% 到74% 都有。

如果只看患者层面的因素，患者接受治疗的医疗机构和进行评估的医生分别能解释8.2% 和35.2% 的判定差异。而且不同医疗机构之间，患者被判定为不适合的概率也有明显的不同，中位优势比为 1.61（95%CI，1.42～1.76）；不同医生之间的差异就更大了，中位优势比高达 3.07（95%CI，2.89～3.25）。这就好比不同的裁判有不同的评判标准，有的医生很严格，有的医生则相对宽松很多。

这项研究让我们看到了肺癌筛查患者选择过程中的一些复杂情况。在符合肺癌筛查条件的患者中，虽然很多人都有多种合并症，但只有极少数（4.3%）被医生判定为不适合筛查，而实际上有11.8% 的患者在未来 3 年内死于非肺癌原因的可能性超过 20%。这就说明，影响医生判断的最关键因素不是患者的合并症或者预期寿命，而是医生自己的评估。有些医生几乎从不认为患者不适合筛查，而有些医生却总是把大部分患者都判定为不适合，这真的让人很担忧。

医生在评估肺癌筛查的利弊时，似乎也存在一些偏差。他们可能高估了一些因素的重要性，比如高龄和间质性肺病，却低估了目前吸烟、有重大心血管事件病史等因素的影响。不过，也有一些好的发现，比如那些 3 年内非肺癌死亡竞争风险较高的患者，被医生判定为不适合的几率确实增加了大约2.7 倍，这和临床实践指南不建议对预期寿命有限的人进行筛查的建议是相符的。但问题是，在4383名 3 年非肺癌死亡竞争风险大于 20% 的患者中，医生只识别出了一小部分（13.3%）不适合筛查的患者，这说明医生很可能低估了非肺癌死亡竞争风险对患者是否适合筛查的影响。

初级保健医生作为筛选患者的关键人物，很多人对肺癌筛查指南的细节并不熟悉，对筛查结果的评估和治疗预期也不太了解。他们不知道该如何把预期寿命和合并症等因素纳入筛查决策中，这就导致他们只能依靠自己的临床经验来判断，而这种判断可能和患者的实际情况以及肺癌筛查的预期收益并不相符。如果没有更好的工具来帮助医生确定哪些患者应该接受筛查，那么那些不太可能从筛查中获益，甚至可能因为侵入性检查而出现并发症的患者，就会继续接受筛查，这无疑是一种资源的浪费，也可能给患者带来不必要的风险。

所以，未来我们需要做更多的工作，提供更多的指导，帮助医生更好地识别哪些患者最有可能从肺癌筛查中获益，同时减少医生之间的判断差异。比如，可以开发一些床边预测模型，把预测预期寿命、后续检查的危害风险以及肺癌风险等因素都考虑进去，这样医生就能根据每个患者的具体情况，做出更准确的筛查决策。

另外，医生在判断患者是否适合肺癌筛查时，对一些患者层面的因素过度重视了。实际上，相对健康的老年人可能因为年龄增长导致肺癌风险增加，反而能从筛查中获得更多好处；对于间质性肺病患者，不能只看有没有这个病，还要考虑疾病的严重程度；而对于目前吸烟的患者，虽然他们更愿意接受筛查，但实际上他们可能因为心血管疾病等原因，从筛查中获益的可能性更低。我们的研究也提醒医生，在决定肺癌筛查适宜性和与患者讨论筛查利弊时，要重新审视这些重要的合并症因素。

有一个让人欣慰的发现，种族、民族或社会经济地位等因素，并不会影响退伍军人事务部医生对患者是否适合肺癌筛查的判断。虽然之前的研究发现一些人群接受肺癌筛查和随访的比例较低，但这并不是因为医生的偏见，而是可能存在一些社会和系统性的障碍，阻碍了这些人群公平地获得肺癌筛查的机会。

在美国南部接受肺癌筛查评估的患者，被判定为不适合的可能性较低，这可能是因为当地的医疗机构和医生在筛选患者时，没有充分考虑患者的实际获益情况，而是把几乎所有符合年龄和吸烟标准的患者都视为适合筛查的对象。在前列腺癌筛查中也有类似的情况，南部地区的筛查率比东北部地区高。

当然，这项研究也有一些局限性。它的结果可能只适用于退伍军人事务部的患者，因为退伍军人通常比私立医疗机构的患者合并症更多，而且退伍军人事务部在肺癌筛查方面投入了大量资源，医生可能更有经验，这就可能导致我们低估了医生之间的实际差异。此外，研究的数据可能存在一些错误分类的情况，比如我们无法获取退伍军人事务部或医疗保险索赔之外的合并症信息，也不知道患者临床提醒缺失的原因，以及电子健康记录临床提醒是否准确反映了医生的意图。

但是，医生判定患者不适合肺癌筛查和客观预测的预期寿命模型之间的相关性还是比较强的，这说明这种情况并不是普遍存在的严重问题。而且我们也没有办法获取医生的个人特征信息，来解释医生之间的巨大差异。最后，医生在评估时无法获取 3 年竞争风险估计值，我们的研究只是为了找出影响医生判断的因素，而不是确定这些因素之间的因果关系。未来的研究还需要进一步探索这些因素之间的相互作用机制，以便更好地指导肺癌筛查患者的选择。

四 研究给我们的印象

这项多中心的研究，利用了退伍军人事务部的肺癌筛查临床提醒功能，发现了一些特别值得关注的情况。在符合肺癌筛查条件的人群里，居然只有 4.3% 的人被医生认为不适合做筛查。这就意味着，绝大多数符合条件的人都被默认可以去做筛查，但这里面其实藏着大问题。=

很多非肺癌死亡风险很高的患者，医生却没能识别出来。要知道，这些患者即便做了肺癌筛查，也不太可能从中受益。研究发现，非肺癌死亡风险高的患者，被判定不适合筛查的几率理论上应该是普通人的三倍左右。可实际情况呢，患者最终会不会被判定不适合筛查，主要不是看患者自身的状况，而是取决于给他做评估的医生。不同医生的判断差异特别大，这就很让人担忧了。

另外，医生在判断患者是否适合筛查时，也出现了一些偏差。对于老年患者和患有间质性肺病的患者，医生可能小瞧了肺癌筛查给他们带来的好处。而对于那些还在吸烟，或者有过严重心血管疾病的患者，医生又高估了筛查能带来的收益。

从这项研究能看出，现在特别需要一些有科学依据的指导，以及在看病现场就能用得上的决策支持工具。这样一来，医生就能更准确地判断哪些患者适合做肺癌筛查，把那些可能因为筛查反而受到伤害（比如过度检查、心理压力等）的风险降到最低。只有这样，肺癌筛查才能真正发挥它的作用，帮助到那些最需要的人，而不是让大家稀里糊涂地去做筛查，结果还可能适得其反。

本文来自《美国呼吸与危重监护杂志》发表于2024年1月的文章《What Goes into Patient Selection for lung cancer Screening? Factors Associated with Clinician Judgments of Suitability for Screening》

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来源：沈凌医生