中山大学“智”胜癌症：共价肽平台助力溶酶体靶向蛋白降解

摘要：溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）策略，为降解膜蛋白提供了一种非常强大的工具。然而，LYTACs（抗体-小分子共轭物）的合成具有挑战性。基于抗体的LYTACs穿透实体瘤的能力也很有限，尤其是穿越血脑屏障（BBB）的能力。在这项研究中，团队提出了一种基于嵌合肽的共价

【导读】溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）策略，为降解膜蛋白提供了一种非常强大的工具。然而，LYTACs（抗体-小分子共轭物）的合成具有挑战性。基于抗体的LYTACs穿透实体瘤的能力也很有限，尤其是穿越血脑屏障（BBB）的能力。在这项研究中，团队提出了一种基于嵌合肽的共价靶向降解平台（Pep-TACs），通过引入一个长的柔性芳基磺酰氟基团，在与感兴趣的蛋白质结合后实现近距离交联。

2025年2月6日，中山大学深圳校区的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy”的研究论文。研究结果表明，Pep-TACs平台具有分子尺寸小、效率高、特异性高的特点，能有效靶向降解膜蛋白，特别是PD-L1，且能穿过血脑屏障，为治疗脑部疾病提供了新的策略。

关于靶向蛋白质降解

为了提高多肽在体内的稳定性，避免被蛋白水解迅速清除，共价标记技术被证明是一种有效的策略。此外，随着下一代点击化学硫（VI）氟交换（SuFEx）反应的发展，能针对包括Lys、Tyr和His在内的多种亲核残基的芳基磺酰氟基团（ASFs）因其高稳定性和高反应速率而备受关注。研究团队提出利用共价ASF修饰的肽作为TPD平台，将大大提高肽对靶蛋白的结合能力和降解效率。不幸的是，缺乏灵活的长侧链和ASF，具有与经典氨基酸相似的长度，限制了其交联更远靶残基的反应半径。因此，添加柔性长侧链的ASF衍生物的设计，可能提供一种方便的方法，有望提高肽的结合耐久性和稳定性。

研究方案

共价Pep-TAC显著抑制脑肿瘤生长

根据体内成像的发光情况，研究团队将肿瘤小鼠随机分为4组，分别腹腔注射生理盐水、Pep-1、v9x或抗PD-L1，每周进行1次原位发光测量。随着脑肿瘤的发展，肿瘤小鼠的体重会减轻，而Pep-TACs和抗-PD-L1的治疗可明显减轻体重。Pep-TACs能大大减缓脑肿瘤的生长，其中共价v9x能使50%的肿瘤消退，其消退率优于抗PD-L1治疗小鼠的消退率。此外，v9x还大大延长了肿瘤小鼠的存活时间，它们存活了90多天，且未检测到任何发光信号。H&E染色结果表明，肿瘤明显挤压和肿胀了脑组织，抗PD-L1能轻微抑制肿瘤的进展。相比之下，Pep-1能明显抑制肿瘤侵袭，v9x甚至能明显诱导肿瘤消退。研究结果表明，Pep-TACs治疗可产生肿瘤特异性适应性免疫，从而预防肿瘤复发。

共价Pep-TAC v9x可抑制脑肿瘤生长。

总结

1. Pep-TACs的独特优势：

与基于CI-M6PR的LYTAC相比，Pep-TACs不受内源性TF表达的影响，降解率高达91%；

与基于ASGPR的GalNac-LYTAC不同，Pep-TACs可靶向多种癌症，因为TFRC表达丰富且稳定，不受肿瘤微环境影响；

Pep-TACs能穿越血脑屏障（BBB），在治疗脑部疾病方面具有巨大潜力；

使用共价肽靶向降解，通过设计灵活的k-ASF共价基团，增强POI的结合能力，提高降解效力。

2. Pep-TACs的抗肿瘤效果：

在抗PD-1反应性MC38肿瘤模型中，Pep-TACs对肿瘤控制效果显著，抑制率最高达87%，且能诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，降低肿瘤细胞和免疫细胞中的PD-L1表达水平，对正常组织无明显毒性；

在抗PD-1抗性的B16肿瘤模型中也观察到类似的抗肿瘤效果；

Pep-TACs能穿过血脑屏障，在大脑中富集，显著抑制肿瘤，延长正位脑肿瘤模型小鼠的生存期，肿瘤消退率达50%，并引起强大的免疫记忆和肿瘤特异性免疫反应。

参考资料：

1.Schreiber, S. L. The Rise of Molecular Glues. Cell 184, 3–9 (2021).

2.Sakamoto, K. M. et al. Protacs: Chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 8554–8559 (2001).

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