突破耐药瓶颈！天津医科大学研究证实：这个新靶点或成胰腺癌化疗“增效器”

摘要：6月14日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“USP10 promotes the progression and attenuates gemcitabine chemotherapy sensitiv

【导读】胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的肿瘤之一，治疗选择有限，化疗耐药性导致预后不良。

6月14日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“USP10 promotes the progression and attenuates gemcitabine chemotherapy sensitivity via stabilizing PLK1 in PDAC”，本研究显示，USP10 在胰腺导管腺癌（PDAC）中的表达显著上调，且与不良预后相关。进一步评估表明，USP10 在体外和体内均能促进 PDAC 的进展。实验表明，USP10 可直接与 PLK1 相互作用。去泛素化实验表明，USP10 能够降低 PLK1 的泛素化水平并提高其蛋白稳定性。此外，USP10 可能通过 PLK1 促进 PDAC 细胞的自噬，并进一步减弱 PDAC 细胞对吉西他滨（GEM）的响应。最后，研究人员证明了抑制 USP10 与 GEM 联合使用在体外和体内均能协同抑制 PDAC 的进展。总之，研究人员揭示了 USP10 作为肿瘤促进因子，通过稳定 PLK1 促进 PDAC 的进展并降低其对 GEM 化疗的敏感性，为 PDAC 的治疗提供了潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07757-z#Sec31

背景知识

胰腺癌（PC）是全球最常见的恶性肿瘤之一。其死亡率排名从 2020 年的第七位上升至 2022 年的第六位。最常见的胰腺癌类型是胰腺导管腺癌（PDAC）。早期诊断困难以及对化疗的耐药性给 PDAC 的临床治疗带来了巨大挑战。根治性手术和化疗是 PDAC 的一线治疗方法。另一方面，PDAC 的靶向治疗和免疫治疗发展缓慢，由于靶点有限以及免疫抑制微环境的存在，只有少数 PDAC 患者能从靶向治疗和免疫治疗中获益。尽管在 PDAC 治疗方面付出了巨大努力，但目前 5 年生存率仅为 12%。因此，迫切需要进一步探索可能的治疗方案以改善患者预后。

多项研究表明泛素化有助于不同癌症的发展。USP10在肿瘤进展中发挥着复杂的作用，在不同癌症中既可以作为肿瘤促进因子，也可以作为肿瘤抑制因子。目前的研究表明，USP10 可促进胰腺导管腺癌（PDAC）的发展。因此，USP10 是一个有吸引力的治疗靶点，其在 PDAC 中的功能分子机制值得进一步探索。此外，PLK1 在多种癌症中作为肿瘤促进因子发挥作用，并调节自噬。尽管在不同癌症中 PLK1 的蛋白稳定性可受 DUBs 调节，但 PDAC 中 PLK1 的去泛素化网络仍需进一步明确。

USP10 通过自噬部分影响胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨的化疗敏感性

USP10 被发现可调节胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的自噬。已有研究证明自噬会影响 PDAC 对吉西他滨（GEM）的化疗敏感性。因此，研究人员探究了 USP10 对 PDAC 中 GEM 化疗敏感性的影响。IC50 结果表明，USP10 可降低 PDAC 对 GEM 的敏感性。接下来，研究人员探究了 USP10 对 GEM 化疗敏感性的影响是否依赖于自噬。在进行 CCK-8 和 TUNEL 检测前，先用 GEM 处理 PDAC 细胞。CCK-8 检测显示，USP10 敲低后 PDAC 细胞的增殖受到抑制，而用自噬激活剂雷帕霉素（RAPA）处理后，这种抑制作用部分得到恢复。TUNEL 检测结果显示，USP10 敲低促进了 PANC-1 和 MIAPaCa-2 细胞的凋亡，而用 RAPA 处理后，这种促进作用部分被逆转。本研究结果表明，USP10 通过自噬部分减弱了胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨的化疗敏感性。

USP10 通过自噬部分影响胰腺导管腺癌细胞对吉西他滨（GEM）的化疗敏感性

结论

总之，本研究显示 USP10 是一种肿瘤促进因子，并探讨了 USP10 在胰腺导管腺癌（PDAC）中的潜在机制。USP10 被证实是 PLK1 的一种新的去泛素化酶，能够提高 PLK1 的蛋白稳定性。此外，在体内和体外实验中，抑制 USP10 可通过降低 PLK1 介导的自噬来增强对吉西他滨（GEM）化疗的敏感性。因此，本研究揭示了 USP10 是吉西他滨化疗敏感性的调节因子，是胰腺导管腺癌治疗的一个有吸引力的靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07757-z#Sec31

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