缓解率为60.9%？突破结直肠癌治疗瓶颈：双靶联合化疗效果如何？

摘要：结直肠癌（CRC）是全球第三大致死癌症，其发病率和死亡率持续上升，尤其在一些特定的亚型中，治疗的挑战更加严峻。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，结直肠癌的治疗取得了一些突破。然而，BRAF V600E突变这一特定亚型的结直肠癌患者，传统治疗方案效果并不

结直肠癌（CRC）是全球第三大致死癌症，其发病率和死亡率持续上升，尤其在一些特定的亚型中，治疗的挑战更加严峻。近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，结直肠癌的治疗取得了一些突破。然而，BRAF V600E突变这一特定亚型的结直肠癌患者，传统治疗方案效果并不理想，因此寻找更有效的治疗方法成为当前癌症治疗的研究重点之一。

近期，双靶联合化疗成为一种可能的全新一线治疗策略，并有望在未来彻底改变这些患者的治疗前景。

@康复Therapy

BRAF V600E突变是结直肠癌中的一种重要基因突变，约占所有结直肠癌患者的8-12%。携带BRAF V600E突变的结直肠癌患者通常面临更加复杂的治疗问题。与BRAF野生型的结直肠癌相比，BRAF突变患者的肿瘤通常进展更快，预后较差，且对标准化疗方案的反应较差。治疗这些患者的关键问题是，传统的化疗如FOLFOX和FOLFIRI对于BRAF突变患者的效果往往有限，这使得他们成为传统治疗体系中的“难治”群体。

在这样的背景下，寻找针对BRAF V600E突变的靶向治疗方案变得尤为重要。近年来，基于靶向治疗的思路，BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的联合应用为这种特殊类型的结直肠癌患者带来了一线希望。然而，光有靶向治疗并不足以突破结直肠癌的治疗瓶颈，如何将这些新兴治疗方法与传统化疗相结合，以增强疗效，是目前医学研究的一个重要课题。

2023年，BREAKWATER三期临床试验为双靶联合治疗BRAF突变结直肠癌的前景提供了强有力的证据。在这项研究中，研究人员评估了Encorafenib（BRAF抑制剂）与Cetuximab（EGFR抑制剂）联合使用，并与传统的标准化疗方案（SOC）进行了对比。这一方案不仅使用了靶向治疗，更加结合了经典的化疗方案mFOLFOX6，即包含奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙的治疗方案。

研究结果显示，Encorafenib和Cetuximab联合mFOLFOX6的治疗效果显著优于传统的标准治疗。双靶治疗组的客观缓解率（ORR）为60.9%，远高于标准治疗组的40.0%。这一数据表明，双靶联合化疗方案在激活BRAF通路的同时，能够显著提高患者的肿瘤反应率，提升治疗效果。

此外，双靶联合治疗组在缓解持续时间和缓解时间上也表现出了明显的优势。尽管该研究的总体生存期（OS）结果尚未完全成熟，但初步分析显示，双靶联合化疗组的生存期明显优于标准治疗组。这一成果为BRAF V600E突变结直肠癌患者提供了全新的治疗选择，也为化疗和靶向治疗的结合提供了重要的临床依据。

那么，双靶联合化疗为何能够取得如此显著的效果呢？关键在于BRAF和EGFR两条肿瘤生长信号通路的协同作用。BRAF V600E突变会使得细胞内的MAPK信号通路持续激活，从而导致肿瘤细胞的异常增殖和生长。而EGFR通路也是肿瘤细胞生长的一个重要通路，通过与Cetuximab的结合，可以有效阻断肿瘤细胞对EGFR的依赖，进而抑制肿瘤的增殖。

然而，BRAF抑制剂在作用时可能会通过反馈机制重新激活EGFR通路，这就是为何单独使用BRAF抑制剂效果有限的原因。Encorafenib与Cetuximab联合使用能够有效克服这一问题，通过同时抑制BRAF和EGFR两条通路，进一步增强了抗肿瘤的效果。此外，化疗药物如mFOLFOX6能进一步加速肿瘤细胞的死亡，提升治疗的整体效能。

尽管BREAKWATER研究为双靶联合化疗提供了积极的临床证据，但这一新策略是否能完全取代现有的一线治疗方案，还需要进一步的验证。目前，双靶联合化疗的研究主要集中在BRAF V600E突变结直肠癌患者中，未来的研究需要探索是否可以扩展到其他类型的癌症，或者在其他突变类型的结直肠癌中产生类似的疗效。

此外，安全性仍然是双靶联合化疗的重要考量。虽然BREAKWATER研究报告了治疗组的副作用与已知药物的安全性相一致，但联合治疗带来的副作用是否会有所增加，尤其是在长期治疗过程中，这仍然是一个需要关注的问题。未来，随着更多患者的参与，研究者将能够更好地评估双靶联合治疗的长期安全性和疗效。

双靶联合治疗的临床前景是光明的，但仍面临一些挑战：

患者选择性问题：并非所有的BRAF V600E突变结直肠癌患者都会从双靶联合化疗中获益，因此如何精确筛选适应症患者，是未来治疗成功的关键。治疗成本问题：BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的使用会增加治疗的费用，这对于一些经济条件较差的患者来说，可能是一个难以克服的障碍。耐药性问题：尽管双靶治疗能够有效抑制肿瘤生长，但随着治疗的持续，肿瘤细胞可能会发生耐药，未来的研究需要探索如何有效应对这一挑战。

尽管如此，双靶联合化疗为结直肠癌治疗带来了新的可能性，尤其是对于BRAF V600E突变的患者群体而言，这无疑是一次治疗突破。未来，随着临床数据的积累和治疗方案的不断优化，双靶联合化疗或将成为一线治疗的标准方案之一。

结直肠癌，尤其是BRAF V600E突变型结直肠癌，一直以来都是医学界难以攻克的难题。双靶联合化疗作为一种新兴的治疗方案，给这一领域带来了巨大的希望。尽管未来仍有不少挑战需要克服，但随着研究的不断深入和临床数据的积累，双靶联合化疗无疑将在结直肠癌治疗中发挥更加重要的作用。对于广大患者而言，这种治疗策略可能是他们战斗癌症的又一利器，而医学研究者也将继续探索更多可能，为结直肠癌的治疗带来真正的革命性突破。

@头条健康

参考文献

Kopetz, S., Yoshino, T., Van Cutsem, E. et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03443-3