香港团队发现一种逆转艾滋病毒潜伏期的候选药物

摘要：通过阻止BRD9与HIV-1基因组的结合，在BRD9抑制后诱导HIV-1潜伏期再激活（左图）。此外，通过抑制HIV-1潜伏期促进基因的表达，BRD9、ATAD2或MTHFD2抑制诱导了HIV-1潜伏期的再激活（右图）。致谢：美国国家科学院院刊（2025）。D

通过阻止BRD9与HIV-1基因组的结合，在BRD9抑制后诱导HIV-1潜伏期再激活（左图）。此外，通过抑制HIV-1潜伏期促进基因的表达，BRD9、ATAD2或MTHFD2抑制诱导了HIV-1潜伏期的再激活（右图）。致谢：美国国家科学院院刊（2025）。DOI:10.1073/pnas.2418467122

红枫湾APP：香港大学李嘉诚医学院的研究人员发表在《美国国家科学院院刊》上的一项研究称，他们已经确定了一种特定的基因转录因子BRD9，这可能是解开HIV-1潜伏机制的潜在关键。

HIV治愈的主要障碍是HIV-1在静息记忆CD4+T细胞中的持续存在。这些受感染的细胞具有低基因复制率、较长的寿命和克隆扩增能力，使其难以消除。此外，潜伏感染的细胞保持低水平的病毒产生，使其能够逃避细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、巨噬细胞和其他免疫监测系统的识别和免疫反应。

临床试验表明，尽管进行了ART，但HIV感染者仍然拥有具有复制能力的病毒库。

“休克和杀伤”策略将HIV-1潜伏逆转剂（LRA）与抗逆转录病毒治疗（ART）相结合。LRA被用来重新激活潜伏的HIV，促使受感染的细胞产生病毒，然后被ART靶向和摧毁病毒。

尽管已经开发了各种LRA来操纵不同的表观遗传和信号通路，但它们都不能完全激活所有潜在的HIV病毒库。识别控制HIV-1潜伏的主因子并了解其下游途径，对于开发更有效的“休克和杀伤”治疗至关重要。

研究方法和结果

为了发现新的药物靶点，研究小组从表观遗传化合物库中筛选了280个候选物，以确定它们在受感染的T细胞中重新激活潜伏的HIV-1的能力，并最终确定了一种有前景的逆转HIV-1潜伏期的候选药物——选择性BRD9抑制剂I-BRD9。

该团队证明，I-BRD9和BRD9降解剂在受感染的T细胞模型中，显著诱导了HIV-1潜伏再激活，包括从ART的HIV感染者中分离的外周血单个核细胞（PBMC）。此外，该团队还揭示了BRD9与BRD4的联合抑制在刺激HIV-1潜伏逆转方面的强协同作用。

注：BRD4被报道为HIV-1潜伏期控制因子之一，其抑制剂JQ-1被描述为HIV-1 LRA。

这些结果表明，BRD9抑制可以与其他LRA一起应用并协同作用，以对HIV-1潜伏再激活产生更好的效果。

从机制上讲，研究小组发现BRD9与HIV-1 Tat蛋白竞争结合病毒LTR启动子。该启动子区域在HIV-1基因转录的启动和HIV-1潜伏期的调节中必不可少。

此外，通过整合CUT和RUN DNA测序和转录组学，该团队揭示了BRD9的下游细胞靶点，包括调节HIV-1潜伏期的ATAD2和MTHFD2。