摘要：所有生物，从动物到最微小的微生物，都需要保护自己的方法。细菌虽然体型小巧，结构简单，但它们却进化出了极其巧妙的策略来抵御病毒的攻击。它们最著名的防御工具之一是 CRISPR-Cas9，科学家们已将其改造成一项突破性的基因编辑技术，并已获得 FDA 的批准。
一种新发现的细菌蛋白 Cat1，能够通过消耗受感染细胞的必需营养物质来阻止病毒的侵袭，揭示了一种极其复杂且自给自足的微生物防御机制。
一种名为 Cat1 的细菌防御蛋白的新发现揭示了一种非凡的病毒中和方法。
所有生物，从动物到最微小的微生物，都需要保护自己的方法。细菌虽然体型小巧，结构简单，但它们却进化出了极其巧妙的策略来抵御病毒的攻击。它们最著名的防御工具之一是 CRISPR-Cas9，科学家们已将其改造成一项突破性的基因编辑技术，并已获得 FDA 的批准。
过去一年，洛克菲勒大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员一直在探索这一微生物防御系统的另一层面。在卢西亚诺·马拉菲尼（Luciano Marraffini）和丁肖·帕特尔（Dinshaw Patel）的带领下，该团队专注于一类被称为 CARF 效应蛋白的特殊免疫蛋白。这些分子工具帮助细菌关闭受感染的细胞，阻止病毒扩散到附近的细胞。
在最近发表于《科学》杂志的一项研究中，科学家们揭示了一种强大的新型CARF效应分子，并将其命名为 Cat1。Cat1 如此有效的原因在于其异常复杂的结构。它能够靶向并摧毁细胞运作所需的关键分子。没有了这种至关重要的“燃料”，入侵的病毒就会陷入困境，无法继续攻击。
“我们实验室的共同努力揭示了这些CARF效应分子的有效性和独特性，”马拉菲尼说道：“它们的分子活性范围非常惊人。”
CRISPR 是细菌和其他某些单细胞生物适应性免疫系统中的一种机制，可以抵御病毒（称为噬菌体）。六种 CRISPR 系统的工作原理大致相同：CRISPR RNA 识别外来遗传密码，进而触发 cas 酶介导免疫反应，通常会剪掉入侵物质。
但越来越多的证据表明，CRISPR 系统除了基因剪刀之外，还部署了各种各样的防御策略。马拉菲尼实验室在很多这方面的研究中处于领先地位。具体来说，他们一直在研究 CRISPR-Cas10 系统中的一类名为 CARF 效应分子的分子，这些蛋白质在噬菌体感染细菌时会被激活。
人们认为，CARF 效应子免疫的工作原理是创造一个不利于病毒复制的环境。例如，Cam1 CARF 效应子会导致受感染细胞的膜去极化，而 Cad1 则会触发一种分子熏蒸作用，使受感染细胞充满毒性分子。
在当前的研究中，研究人员希望尝试识别更多的CARF效应分子。他们使用了强大的结构同源性搜索工具 Foldseek 来找到 Cat1。
他们发现，Cat1 通过与一种叫做环四腺苷酸（cA 4 ）的次级信使分子结合来对病毒的存在发出警报，这种分子刺激酶裂解细胞中一种叫做 NAD +的必需代谢物。
“一旦足够量的 NAD +被裂解，细胞就会进入生长停滞状态，”本文共同第一作者、马拉菲尼实验室 TPCB 研究生克里斯蒂安·巴卡（Christian Baca）说道。“由于细胞功能暂停，噬菌体无法再繁殖并扩散到其余的细菌群体中。从这个角度来看，Cat1 与 Cam1 和 Cad1 相似，它们都能够提供群体水平的细菌免疫力。”
但是，虽然它的免疫策略可能与其他 CARF 效应物相似，但它的形式却并不相似，正如共同第一作者、Patel 实验室的博士后研究员普贾·马宗德（Puja Majumder）通过使用低温电子显微镜进行的详细结构分析所揭示的那样。
她发现 Cat1 蛋白的结构异常复杂，其中 Cat1 二聚体被 cA 4信号分子粘合，在病毒感染时形成长丝，并将 NAD +代谢物困在粘性分子口袋中。“一旦 NAD +代谢物被 Cat1 细丝裂解，细胞就无法利用了，”马宗德解释说。
但她补充道，这种蛋白质独特的结构复杂性远不止于此。“这些细丝相互作用形成三角螺旋束，这些束随后可以扩展形成五角螺旋束。”这些结构成分的用途仍有待研究。
同样不同寻常的是，Cat1 似乎经常单独发挥作用。“通常在 III 型 CRISPR 系统中，有两种活性有助于产生免疫效应，”巴卡说：“然而，大多数编码 Cat1 的细菌似乎主要依靠 Cat1 来发挥免疫效应。”
马拉菲尼表示，这些发现提出了一些有趣的新问题。“虽然我认为我们已经证明了 CARF 效应分子在阻止噬菌体复制方面非常有效，但我们仍有许多关于其作用机制的细节需要了解。这项研究的下一步将引领我们走向何方，将会非常有趣。”
参考文献：“Cat1 在 III 型 CRISPR-Cas 抗病毒反应中形成丝状网络降解 NAD+”，作者：Christian F. Baca、Puja Majumder、James H. Hickling、Dinshaw J. Patel 和 Luciano A. Marraffini，2025 年 4 月 10 日，《科学》。DOI：10.1126/science.adv9045
来源：康嘉年華一点号