摘要：国际顶级期刊《柳叶刀-呼吸病学》（Lancet Respir Med）最新发表的ORACLE2研究（患者水平荟萃分析）首次量化评估了哮喘急性发作的预测因素。通过对22项随机对照试验（RCT）中6513名患者的分析，明确以下关键发现：

核心结论速览

国际顶级期刊《柳叶刀-呼吸病学》（Lancet Respir Med）最新发表的ORACLE2研究（患者水平荟萃分析）首次量化评估了哮喘急性发作的预测因素。通过对22项随机对照试验（RCT）中6513名患者的分析，明确以下关键发现：

2型炎症生物标志物（血嗜酸粒细胞计数、呼出气一氧化氮FeNO）是独立预测因子，二者协同作用可显著放大风险（高证据等级）

传统临床指标（既往发作史、肺功能下降、症状评分）仍具重要价值

超乎传统：支气管舒张试验阳性界值（可逆性12%）对应的急性发作率处于最低值区间，而当可逆性>25%时哮喘急性发作风险显著升高

哮喘急性发作的预测和预防是哮喘管理中的关键环节。传统上，风险评估主要基于既往哮喘发作史和一系列临床风险因素，如夜间觉醒、活动限制和频繁缓解药物使用等。然而，这种方法存在局限性，因为它只能在这些事件发生后才能识别风险。此外，许多传统风险因素如既往发作史或性别，并不能提供关于可修改通路的信息。相比之下，识别那些能够揭示潜在因果和可治疗生物通路的风险因素，对于改善哮喘预后可能更具价值。

过去十年的研究表明，2型炎症在哮喘中普遍存在、可测量、可治疗，并且在许多情况下是哮喘发作的原因。2型炎症可以通过两种独立、互补且易于获取的生物标志物来识别：外周血嗜酸性粒细胞计数和呼出气一氧化氮分数（FeNO）。这些标志物不仅能够反映炎症状态，而且在适当治疗后，如轻度哮喘使用低剂量吸入糖皮质激素、中度哮喘使用高剂量吸入糖皮质激素，或中重度哮喘使用针对2型炎症通路的生物制剂时，炎症和发作风险均可降低。因此，这些生物标志物已成为所谓的“可治疗特征”，对于重新定义气道疾病至关重要。该研究旨在量化基线特征和2型炎症生物标志物（特别是嗜酸性粒细胞计数和FeNO）对预测哮喘发作的预后价值。

为此，ORACLE2研究团队开展了此项研究，旨在探索2型生物标志物在预测哮喘急性发作方面的准确性，能否与传统症状预测的模式相结合，开发出更为精准的预测模型？

炎症标志物与临床特征的协同作用

研究采用系统回顾与随机对照试验（RCTs）个体患者数据（IPD）元分析相结合的方法，纳入1993-2021年间发表的22项RCTs控制组数据，共6513例患者，其中92%为中重度哮喘。通过负二项模型调整年龄、性别、吸烟史等混杂因素，计算年化哮喘发作率，并评估各预测因素的率比（RR）及95%置信区间（CI）。

核心发现

研究发现，外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO这两种与2型炎症相关的生物标志物，与哮喘急性发作风险显著相关。具体而言，嗜酸性粒细胞计数每增加10倍，哮喘急性发作的相对风险（RR）为1.48（95% CI 1.30-1.68）；FeNO每增加10倍，RR为1.44（1.26-1.65）。表明这两种生物标志物可作为预测哮喘急性发作的重要指标。

其他与哮喘急性发作风险增加相关的因素包括既往12个月内有哮喘急性发作史（RR 1.94，1.61-2.32）、疾病严重程度高（严重 vs 中度，RR 1.57，1.22-2.03）、肺功能低（FEV1%每降低10%，RR 1.11，1.08-1.15）和症状评分高（ACQ-5每增加0.5，RR 1.10，1.07-1.13）。

图 随访期间基线特征与严重哮喘发作次数之间关联的森林图

在深入探究哮喘急性发作的预测因子时，研究团队发现血嗜酸性粒细胞计数与 FeNO 间存在协同效应（交互p=0.045，图2A）。研究表明，在参与研究的人群中，2 型炎症负担较重的情况十分常见（图 2C）。进一步的分类分析显示，当血嗜酸性粒细胞计数达到或超过 0.30×10⁹ cells/L，且 FeNO 达到或超过 50 parts per billion 时，其对应的相对风险（RR）为 1.47（95% CI 1.30–1.66），而当血嗜酸性粒细胞计数低于 0.15×10⁹ cells/L 且 FeNO 低于 25 parts per billion 时，RR 值仅为 0.76（0.68–0.86）。表明两种标志物联合升高时，哮喘急性发作的风险几乎翻倍。

图2 A：血嗜酸性粒细胞计数（×10⁹/L）与估计年化严重哮喘急性发作率的关系；C：按基线FeNO值分组的基线血嗜酸性粒细胞计数观察的概率密度

超乎传统

研究启示与未来方向

ORACLE2研究的结果对临床实践具有深远意义。其强调了将炎症表型（如嗜酸性粒细胞计数和FeNO）纳入临床风险分层的重要性。通过结合这些生物标志物和传统临床因素，医生可以更准确地识别出高风险患者，从而制定更有针对性的治疗方案。例如，对于嗜酸性粒细胞计数和FeNO升高的患者，可能需要考虑使用针对2型炎症的生物制剂进行治疗，以降低哮喘急性发作的风险。

其次，研究揭示了支气管舒张剂可逆性与哮喘急性发作风险之间的复杂关系。适度的支气管舒张剂可逆性可能与较低的发作风险相关，这提示我们可能需要重新评估这一传统诊断工具在哮喘风险评估中的作用。

未来的研究可以进一步探索如何将这些生物标志物整合到临床预测模型中，以实现更精准的个体化风险评估和治疗决策。此外，研究还可以关注如何在不同种族、民族和社会经济背景下应用这些发现，以确保所有哮喘患者都能从这些新见解中受益。

总之，ORACLE2研究为我们提供了关于哮喘急性发作风险预测的宝贵信息。通过整合2型炎症生物标志物和临床因素，我们可以更精准地评估个体患者的风险，并在此基础上实现个性化医疗决策，从而有望改善哮喘患者的预后，降低急性发作的发生率。未来，基于这些发现的预测模型有望进一步发展，为哮喘管理带来新的突破。

参考文献：Meulmeester FL, et al. Inflammatory and clinical risk factors for asthma attacks (ORACLE2): a patient-level meta-analysis of control groups of 22 randomised trials. Lancet Respir Med. 2025 Jun;13(6):505-516.

来源：医脉通呼吸科一点号1