摘要：2024年，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）领域研究成果丰硕，为临床诊疗带来诸多新进展与启示。这些研究涵盖了治疗方法的创新、药物疗效的评估以及对疾病生物学特征的深入理解等方面，对推动儿童白血病的精准治疗和改善患儿预后具有重要意义。值此
编者按：2024年，儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）领域研究成果丰硕，为临床诊疗带来诸多新进展与启示。这些研究涵盖了治疗方法的创新、药物疗效的评估以及对疾病生物学特征的深入理解等方面，对推动儿童白血病的精准治疗和改善患儿预后具有重要意义。值此新年伊始之际，《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）竺晓凡教授，回顾与梳理2024年ASH年会上儿童ALL和AML领域的重大突破与前沿进展，同时对2024年团队的研究进展进行了总结论述，以期为临床诊疗实践以及未来的研究方向提供参考与启示。
儿童ALL研究进展
贝林妥欧单抗潜力无限
在2024年美国血液学会（ASH）年会上，两项重要研究彰显了贝林妥欧单抗在儿童ALL治疗方面的潜力。第一项AALL1731研究纳入了新诊断的国家癌症研究所（NCI）标准风险（SR）B-ALL患者，并将其分为SR-低危、SR-中危和SR-高危组。SR-低危组患者接受单独化疗，而SR-中危组和高危组则随机接受单独化疗或化疗联合贝林妥欧单抗。结果显示，在治疗中引入贝林妥欧单抗可显著改善NCI SR-中危组/SR-高危组B-ALL患儿的无病生存率（DFS）。此外，贝林妥欧单抗的耐受性良好，未发生治疗期间的死亡。
另一项研究回顾性地分析了接受贝林妥欧单抗联合化疗作为一线治疗的新诊断B-ALL儿童的临床数据。研究共纳入90例新诊断的B-ALL患儿，在CCLG-B-ALL-2018方案基础上加用1-2个周期的贝林妥欧单抗治疗，同时设置了212例接受CCLG-B-ALL-2018方案治疗的历史对照患者。结果显示，贝林妥欧单抗联合治疗1个周期后的完全缓解（CR）/完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率达到了100.0%，微小残留病（MRD）缓解率高达94.4%，多参数流式细胞术（MFC）检测的MRD缓解率更是达到了98.9%。中位随访26.8个月后，2年无事件生存率（EFS）为97.8%±1.6%，2年总生存率（OS）为98.5%，2年累积复发率（CIR）仅为2.2%±1.6%。此外，贝林妥欧单抗相关不良事件在可接受范围内。这一结果表明，在化疗不耐受或中危/高危B-ALL儿童中，一线化疗加用贝林妥欧单抗可提高缓解率并改善生存期。
此外，更有多项北京大学人民医院团队的研究表明贝林妥欧单抗结合现有一线治疗方案、减量化疗方案、早期化疗方案以及联合BCL2靶向抑制剂维奈克拉均能使B-ALL患儿获益。
这些研究结果不仅巩固了贝林妥欧单抗在儿童ALL治疗中的重要地位，也为临床实践提供了更多优化治疗策略的可能性。贝林妥欧单抗不仅能显著改善特定风险组患儿的无病生存率，还可在联合化疗时实现高缓解率与低复发率，且耐受性佳、不良事件可控。同时，其与多种现有治疗方案及靶向抑制剂联合应用均能使患儿获益，这预示着该药物将推动儿童ALL治疗向更高效、精准且个体化的方向发展，有望大幅提升患儿预后与生活质量，为儿童ALL治疗领域带来新的变革与突破。
CAR-T细胞疗法：多靶点CAR-T功能改良
近年来免疫疗法，尤其是CAR-T细胞治疗，在儿童和青少年ALL中的研究同样取得了令人瞩目的成果。由费城儿童医院的Regina M. Myers等人开展的一项多中心回顾性研究，旨在探索接受以4-1BB为结构基础的CAR19治疗后的B-ALL儿童和年轻成人患者治疗后细胞减少的频率、特征及危险因素。研究结果显示，在纳入的379例接受 CAR19治疗的患者中，高达92%的患者达到了完全缓解（CR）。在治疗后的第28天，有50%的患者出现3-4级血细胞减少，然而3个月后，这一比例降至26%，6个月后降至17%。并且，在第28天时，严重中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症的发生率随时间增长而降低。值得注意的是，CAR-T治疗后是否存在血细胞减少对于患者的无复发生存率（RFS）和总生存率（OS）并无明显影响。该项研究是迄今为止对B-ALL CAR19后儿童细胞减少的规模最大的研究，为B-ALL中CAR19血液毒性提供了新的预测指标，对临床实践具有重要的指导意义。
与此同时，意大利Bambino Gesù儿童医院针对复发/难治性（r/r）T-ALL患者进行了CD7.PEBL-CAR-T治疗的研究。研究共纳入9例r/r T-ALL患者，中位剂量为1（0.5-3）×10⁵/kg。治疗前，骨髓（BM）中CD7+原始细胞中位百分比为12.1（0.1-70）%，其中2/9患者合并骨髓（BM）/髓外疾病。所有患者均成功制备CAR-T细胞，中位总细胞数为1.75（0.05-3）×10⁶/kg，扩增峰值达到 365.10±112.41个细胞/μL。在治疗过程中，7例患者发生1级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者发生2级CRS，无免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生。9例患者出现4级中性粒细胞减少症、9例3-4级血小板减少症、4例1-2级贫血、5例3级贫血。该研究结果表明，CD7.PEBL-CART是晚期r/r T-ALL患者诱导CR的有效选择，且毒性可控，但异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）作为CAR-T后巩固治疗的作用仍有待进一步确定。
上海儿童医学中心对318例年龄≤18岁的r/r B-ALL患者进行了CD19/CD22 CAR-T细胞治疗，评估了患者的临床反应、副作用以及CAR-T细胞的扩增和持久性。研究结果显示，318例患者的CR+CRi达到99.1%，且MRD均为阴性。267例孤立或合并血液学复发患者的12个月EFS和OS率分别为72.4%和91.4%。此外，CAR-T后行巩固性移植的患者具有更好的EFS，但OS并未显著改善。这些结果表明，CD19/CD22 CAR-T细胞治疗是一种安全有效的治疗方案，双顺反子较串联双靶点CAR-T可使r/r B-ALL患儿实现更持久缓解。
总体而言，CAR-T细胞疗法正朝着更精准评估疗效与毒性、优化治疗方案及细胞结构设计的方向发展，致力于为儿童白血病患者带来更理想的治疗效果与预后。
个性化精准靶向治疗探索
意大利IRCCS班比诺·杰苏儿童医院一项I期研究表明，BCL2和BCL-X L/BCL2抑制剂（分别为VEN和NAV）与常规化疗相结合可以逆转r/r白血病患者观察到的耐药性。VEN/NAV与传统化疗相结合具有巨大潜力，可重新诱导接受过大量治疗且难治的B型或T型ALL儿童/青年患者完全缓解，为诱导这些患者长期缓解的巩固策略提供了桥梁。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）一项研究探索了奥雷巴替尼单独使用或与Lisaftoclax联合使用对患有R/R Ph+ALL的儿童和青少年的安全性、有效性和药代动力学（PK）特征。研究结果表明，奥雷巴替尼联合Lisaftoclax在r/r Ph+ALL儿童/青少年患者中具有良好耐受性，并展现出强效且持久的抗白血病作用。
儿童T-ALL生物学特征深入阐释
在基础层面，德国明斯特大学通过对儿童及成人T-LBL、T-ALL患者的 DNA样本（涵盖初始诊断、生殖系及复发样本）进行拷贝数变异（CNVs）分析及靶向测序。研究结果显示：其一，CNVs随年龄增长而明显增加，但在儿童患者中，CNVs随年龄增长而减少；其二，在T-LBL和T-ALL队列中，成人与儿童在多个基因变异上存在不同的分布情况；其三，克隆进化分析表明CNVs出现较早，随后进化出了其他具有点突变的亚克隆。该基因组分析突出了儿童和成人T-LBL、T-ALL患者间的差异，揭示了CNVs在克隆进化中的重要作用，强调了对各亚群进行基因组分析的必要性。
费城儿童医院对203例儿童肿瘤学组（COG）的T-LBL患者进行了转录组分析。研究结果包括：其一，在难治/复发/死亡的T-LBL患者中，NRARP上调、HOXA表达较低；其二，比较了T-ALL和T-LBL不同的生物学特征，如对药物的反应不同、遗传改变的频率不同以及转录组和预后相关性不同等。该项研究对儿童T-LBL进行了大规模的测序研究，发现了T-LBL和T-ALL不同的生物学特征。
儿童ALL研究进展
吉妥珠单抗奥佐米星（GO）疗效不俗
在儿童AML的治疗领域，吉妥珠单抗奥佐米星（GO）作为一种重要的靶向药物，近年来在多项临床试验中展现了显著的疗效。Myechild 01试验中，所有新诊断的AML儿童患者在第1疗程接受基于米托蒽醌和阿糖胞苷（MA）方案治疗，并随机接受1剂量和3剂量的GO单抗治疗。根据细胞/分子遗传学特征、治疗反应及MRD水平进行危险分层。研究结果显示，在随机接受GO单抗的515例患者中，16例患者未接受GO治疗。179例（35%）接受HSCT。2年EFS为70%（95%CI：66-74%），OS为88%（85-91%）。94%的患者在1或2个疗程后达到CR/CRi；2年CIR为25%。共有79人死亡，仅11人（2%）在第一次缓解期死亡。59%患者至少发生过一次≥3级sAE。这表明GO与MA联合诱导治疗，随后进行风险适应性治疗，可获得不俗的疗效。
一项针对De Novo AML患者的3期随机试验儿童肿瘤学组（COG） AAML1831，比较包括GO在内的标准疗法与阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂CPX-35联合G的疗效，共721名符合条件且无FLT3突变的患者被随机分配至A组（n=358）或B组（n=363）。两组EOI1MRD相当（A组23%，B组：23%），且两组EO11选择性停药率无显著差异（A组：9%，B组：11%）。A组2年EFS为60.9%（95%CI:54.3-66.8%），而B组为51.2%（95%Cl:44.7-57.4%）（P=0.019）.但OS无显著差异[A组：75.5%（95%Cl:69.3-80.5%）;B组：74.5%(95%Cl:68.4-79.6%];P=0.782]。B组的LR患者EFS显著较低，RR较高（P
全口服联合治疗：Revumenib的应用
德克萨斯大学MD安德森癌症中心一项研究纳入了12岁及以上的r/r AML或髓系混合系急性白血病（MPAL）患者，接受Revumenib、维奈克拉和去甲基化药物（ASTX727）的全口服联合治疗。研究结果显示，总体反应率为88%（23/26），CR/CRh为58%，其中CR率为46%，外周血细胞部分恢复的完全缓解（CRh）为12%。这些结果表明，全口服联合SAVE疗法可使携带KMT2Ar、NPM1mut或NUP98r的复发/难治性AML患者获得高缓解率。
竺晓凡教授：2024年已悄然过去，我们迎来了2025年。在儿童血液肿瘤领域，过去一年取得了诸多令人瞩目的进展。回顾刚刚结束的2024年ASH年会，其中不乏与儿童血液肿瘤相关的研究成果。
儿童ALL是最为常见的儿童血液肿瘤疾病之一，相关研究众多且进展显著。在免疫治疗方面，实现了从后线治疗向前线治疗的重要转变。这一转变在多个方面均取得了重大突破，有望为未来儿童白血病，尤其是B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗产生划时代的影响，在降低治疗毒性的同时提高疗效。同时，针对骨髓衰竭相关疾病，如再生障碍性贫血等，也开展了多项研究工作。
在儿童非恶性血液病领域，同样取得了诸多进展。在治疗手段上，致力于降低治疗毒性，同时在预后分层方面也有了新的探索。这些研究为改善儿童非恶性血液病的治疗效果提供了新的思路和方法。
过去一年，我们团队积极参与了多个重要学术会议，如第十四届国际儿科肿瘤学会（SIOP）亚洲会议、第85届日本血液学会（JSH）年会、第29届欧洲血液学年会（EHA）以及ASH年会。其中在EHA年会期间，我们团队分别在儿童白血病领域有3项研究入选，探讨了儿童白血病复发风险的预测以及复发难治性患儿的治疗策略等问题（「链接」）；骨髓衰竭领域有2项研究入选，不仅对非重型再障患者中端粒长度（TL）与疗效的相关性进行了研究，为再障患者的诊断与鉴别诊断提供了一些依据；而且还对Shwachman-Diamond综合征（SDS）在进展为MDS或AML后的临床特征及预后进行了研究，旨在发现在何种阶段进行治疗干预，可改善SDS患者的长期生存（竺领非凡丨竺晓凡教授深入解读团队EHA入选研究——骨髓衰竭篇）；儿童骨髓增生异常综合征（MDS）有2项研究，不仅揭示了儿童进展期MDS的基因组图谱及其在预后和疾病进展中的关键作用，而且还提供了关于化疗桥接移植预后评估的重要信息，无疑为儿童MDS未来的临床研究和治疗策略制定提供了坚实的科学基础（竺领非凡丨竺晓凡教授深入解读团队EHA入选研究——儿童MDS篇）。在ASH年会期间，我们团队共投稿28篇，涵盖儿童急性白血病、儿童骨髓衰竭性疾病、儿童造血干细胞移植及其他儿童血液病等多个重要方向。其中超过一半的研究得以入选。尽管未能入选口头报告，但这无疑是对我们团队的一种激励，未来我们将继续努力，争取在儿童血液肿瘤领域取得更多突破。（「链接」）
展望2025年，我们团队将继续深耕儿童血液肿瘤领域，进一步推动基础研究与临床实践的深度融合，致力于通过多学科协作和创新技术，为患儿提供更精准、更有效的诊疗方案。我们将聚焦于免疫治疗、基因组学及新型靶向药物的研发与应用，同时加强国际合作与学术交流，力争在儿童血液肿瘤的发病机制、治疗策略及预后改善等方面取得突破性进展，为提升患儿的长期生存率和生活质量贡献力量。
总结
2024年儿童ALL和AML领域在多个方面取得了重要进展，从免疫治疗、CAR-T细胞疗法到个性化精准靶向治疗以及对疾病生物学特征的深入研究，无一不为临床诊疗实践提供了新的依据和思路，也为未来的研究方向指明了道路。展望未来，个体化治疗和新药联合策略的优化将继续推动儿童血液肿瘤领域的进步。
来源：肿瘤瞭望
