摘要：SMA是一种罕见的神经退行性疾病，由于大多数患者的致病基因位于５号染色体长臂的5q13区，因此又被称为5q-SMA。诺西那生作为一种反义寡核苷酸，已被证明可有效治疗5q-SMA，改善患者运动功能。然而，目前的研究主要依赖于临床评分量表进行疗效评估，存在一些限制

脊髓性肌萎缩症（SMA）是脊髓前角运动神经元变性导致的一种常染色体隐性遗传的退行性神经肌肉疾病

基于此，四川大学华西医院商慧芳教授、陈雪平主任医师及其团队在Orphanet Journal of Rare Diseases发表了一篇题为“

研究背景

SMA是一种罕见的神经退行性疾病，由于大多数患者的致病基因位于５号染色体长臂的5q13区，因此又被称为5q-SMA。诺西那生作为一种反义寡核苷酸，已被证明可有效治疗5q-SMA，改善患者运动功能。然而，目前的研究主要依赖于临床评分量表进行疗效评估，存在一些限制其实用性的因素：1 ）评估者之间的差异；2 ）对细微功能变化的敏感性有限；3 ）评分量表的天花板或地板效应等。因此，建立客观生物标志物对于完善治疗决策、监测疾病进展和治疗反应至关重要。

肌酐（Cr）与胱抑素C比值（CCR）可作为肌肉质量和力量的生物标志物，且受外部因素影响较小，但其是否可作为监测诺西那生治疗成人5q-SMA疗效的生物标志物尚无研究报道。本研究通过纵向监测成人SMA患者的血清肌酸激酶（CK）、Cr及CCR水平，评估其在诺西那生治疗期间与功能评分的相关性。

研究方法

本项前瞻性观察研究对2021年8 月至2024年6 月，在四川大学华西医院接受诺西那生治疗的28 例成年SMA患者进行了为期18个月的随访。同时，在每次诺西那生钠给药时进行评估，共包括8 次功能评估和静脉采血。运动功能评估包括Hammersmith功能运动扩展量表（HFMSE）、修订版上肢功能模块（RULM）和6 分钟步行试验（6WMT）；日常生活能力评估包括Barthel指数（BI）；静脉采血包括测定Cr、CK和CCR水平。采用Spearman相关性分析评估基线血清生物标志物与患者功能评分及其他临床变量之间的关系，以及后续各治疗时间点生物标志物与运动功能评分之间的相关性。采用线性混合效应模型探讨血清生物标志物水平是否可用于反映诺西那生治疗期间SMA患者运动功能和生活质量的变化。

研究结果

本研究纳入了27 例3 型SMA患者和1 例4 型SMA患者，平均年龄为25.29±8.95岁，男性占比57.14%，16 例（57.14%）患者能够独立行走。患者基线特征见表1 。

表1 患者基线特征

■ 血清指标与功能评分相较于基线的变化

与基线相比，HFMSE评分在V5（6 个月时）、V6（10 个月时）、V7（14 个月时）和V8（18 个月时）时均显著升高；RULM评分在V5、V7和V8时显著升高；BI评分在V7和V8时显著改善；6WMT呈上下波动，在V8时达峰值，但其所有评估点的数值与基线相比均无统计学差异；Cr在V5和V7时显著升高；CCR在V5、V7和V8时显著升高；Log10 CK在治疗后呈轻微下降趋势，但与基线相比无统计学差异（图1 、表2 ）。

图1 诺西那生治疗期间SMA患者的功能评分和血清生物标志物变化

注：黑粗线表示所有患者的平均变化，HFMSE评分、RULM评分、6WMT和CCR呈轻微上升趋势（A-C，E），Cr呈波动性轻微升高（D），Log CK最初稳定，随后呈轻微下降趋势（F）

表2 诺西那生治疗期间功能评分和血清生物标志物与基线的比较

在临床获益方面，V8时，10 例（35.71%）患者实现了具有临床意义的改善，HFMSE评分增加≥3 分，其中8 例为可行走患者；11 例（39.29%）患者RULM评分改善≥2 分，其中仅3 例为可行走患者；12 例（42.86%）患者BI评分改善≥10 分，其中6 例为可步行患者；6 例（37.50%）患者6WMT增加＞20m。

■ 血清指标与功能评分的相关性

Spearman相关性分析显示，CCR和Cr分别与SMN2拷贝数、可行走状态、HFMSE评分、RULM评分、6WMT和BI评分呈正相关。Log10 CK与HFMSE评分、RULM评分和BI评分呈负相关，与可行走状态呈正相关，与6WMT无显著相关性（表3 ）。

表3 CK、Cr、CCR水平与基线功能评估的相关性

CCR与HFMSE、RULM、6WMT和BI的相关系数分别为0.754、0.828、0.828和0.834，表明CCR与功能状态的相关性最高。Cr与HFMSE、RULM、6WMT和BI的相关系数分别为0.687、0.741、0.741、0.779。Log10 CK与HFMSE、RULM、6WMT和BI的相关系数分别为0.450、0.506、0.404、0.548，表明Log10 CK与功能状态的相关性最低（图2A-D）。

图2 诺西那生治疗期间功能评分和血清生物标志物之间的相关性

进一步校正性别、治疗时间、SMN2拷贝数和可行走状态的线性混合效应模型显示，仅CCR与HFMSE评分呈显著正相关（β=0.280；95%CI：0.023-0.537，p=0.033）（表4 ）。

表4 SMA患者功能评分和血清生物标志物随时间的相关性

■ 亚组分析

对于不可行走患者，V8时的RULM评分、V5和V8时的CCR均显著高于基线，而其他功能评分和血清指标无显著改善。对于可步行患者，HFMSE评分在V6、V7和V8时较基线显著改善，BI评分在V7和V8时较基线显著改善，RULM评分与基线相比无显著变化，血清指标中仅CCR在V5、V7和V8时较基线显著升高。

对于携带3 个SMN2拷贝数的患者，与基线相比，RULM评分和CCR在V8时显著改善，而其他功能评分和血清指标无显著变化。对于携带＞3 个SMN2拷贝数的患者，与基线相比，HFMSE和BI评分在V5到V8时均显著改善；RULM评分在V7和V8时显著改善；Cr在V8时达到统计学差异，而CCR在V5、V7和V8时较基线显著升高。

■ 不良事件

无患者因腰椎穿刺失败而中断治疗。未观察到与鞘内注射诺西那生相关的严重不良事件。7例（25.00%）患者报告轻微副作用，主要为首次腰椎穿刺后的低颅压头痛。1 例患者反复主诉腰椎穿刺后严重低颅压头痛和恶心/呕吐，但在V6后逐渐改善。

研究结论

本项研究表明，长期使用诺西那生可有效改善成人SMA患者的运动功能和生活质量，与其他血液生物标志物相比，CCR可能是反映治疗期间运动功能变化的更好指标。

专家点评

目前，SMA的疗效评估主要依赖于临床评分量表。然而，由于评估者之间的主观差异、对细微功能变化的敏感性有限以及评分量表的天花板或地板效应等，限制了这些评分量表在治疗决策（如启动、调整或终止治疗）中的应用价值。考虑到SMA需要长期治疗，开发一种能够快速获取、成本效益高且适合重复检测的生物标志物对于该疾病的长期管理至关重要，而血液生物标志物因其便捷性被视为关键研究方向。

本项前瞻性观察研究通过纵向监测成人SMA患者的血清指标，并评估其与功能评分之间的相关性，以确定可用于监测诺西那生治疗疗效的血液生物标志物。结果显示：1 ）长期诺西那生治疗可有效改善所有成人SMA亚型患者的运动功能，并增强SMN2拷贝数>3和可行走患者的日常生活能力；2 ）血清CCR、Cr和Log10 CK水平与成人SMA患者的运动功能和日常生活能力相关，且CCR与功能评分的相关性最强。这些结果表明，血清CCR可作为监测成人SMA患者治疗期间运动功能和日常生活能力变化的潜在生物标志物。

然而，鉴于本研究的样本量较小、随访时间相对较短，且为单中心研究，此外，研究仅比较了CCR、Cr和Log10 CK，而未分析其他血清生物标志物，因此，未来尚需开展更大样本量的多中心队列研究，并结合多种指标，以进一步验证本研究结果。

专家简介

陈雪平 主任医师

四川大学华西医院神经内科，副主任，主任医师，副教授，硕士研究生导师

加拿大曼尼托巴大学，博士学位

以第一作者身份和通讯作者身份共发表SCI论文50余篇

中华医学会神经病学分会第七届委员会神经遗传学组委员

中华医学会神经病学分会第八届委员会肌电图与临床神经生理学组委员

中国微循环学会神经变性病专业委员会常务委员

中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会委员

四川省预防医学会神经变性疾病防治分会常务委员

四川省医学会医学遗传专委会青年委员

四川省医师协会第四届神经内科分会委员

成都市医师协会神经内科专委会委员

参考文献：Chen S, et al. Serum creatinine to cystatin C ratio as monitoring biomarker in Chinese adult spinal muscular atrophy: a prospective cohort study. Orphanet J Rare Dis. 2025 May 2;20(1):209.

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来源：医脉通神经科