摘要：近日，四川大学张鑫、浙江工业大学叶欣艺在国际期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为《Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesi

非手性参数调控的手性硫化合物对映体发散合成鲜有报道。

近日，四川大学张鑫、浙江工业大学叶欣艺在国际期刊Journal of the American Chemical Society上发表了题为《Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesis of Chiral Sulfinimidate Esters》的研究论文，Weilong Cui、Luoqiang Zhang为论文第一作者，张鑫、叶欣艺为论文通讯作者。

随着氮杂硫立体中心在药物发现中重要性日益增加，该论文在此提出了一种有机催化串联不对称氯化与亲核取代反应合成手性亚磺酰胺酯的方法。

通过N-氯邻苯二甲酰亚胺（NCP）和三氯异氰尿酸（TCCA）与手性五氮杂环戊烷鎓催化剂的相同对映体调节对映选择性，并且以高对映控制获得两种对映体的亚磺酰胺酯。

值得注意的是，与TCCA的反应非常迅速，在5分钟内完成，并且在克级合成中保持了良好的效率。由此产生的亚磺酰氨基酯是多种氮杂S(IV)和S(VI)手性中心的多功能前体。

对手性差异机制的研究揭示，硫手性中心在与NCP反应中翻转两次，而与TCCA反应只验证了一次翻转，这代表了一种新的手性差异催化策略。

图1：A）：通过N-氯代邻苯二甲酰亚胺（NCP）和三氯异氰尿酸（TCCA）作为氯化试剂，实现手性亚砜亚胺酯的对映发散合成的总体反应路径；B）：强调了含氮硫立体中心在药物发现中的重要性；C）：指出了手性亚砜亚胺酯作为多种含氮硫立体中心的前体的重要性，以及它们在合成中的多功能性；D）：通过有机催化实现手性亚砜亚胺酯合成的具体反应步骤，包括氯化和亲核取代反应。

图2：使用不同卤化试剂（如NCP、TCCA等）在相同催化剂（PN1）作用下，对模型底物（硫胺1a和乙醇3a）进行反应的实验结果，展示了不同试剂对对映选择性的影响。

图3：不同硫胺底物（带有不同N-保护基团）在NCP和TCCA条件下的反应范围，说明了该方法对多种硫胺底物的普适性；不同醇底物（包括伯醇、仲醇和含有不同官能团的醇）在相同条件下的反应范围，证明了该方法对多种醇底物的适用性。

图4：A）：在克级规模下，使用NCP和TCCA作为氯化试剂进行对映发散合成的实验结果，证明了该方法的可扩展性；B）：通过不同的亲核试剂（如Grignard试剂、LiHMDS等）对产物进行进一步转化，生成多种手性含氮硫化合物的过程；C）：对产物67进行了氯化和氟化等后修饰，进一步证明了该方法的实用性。

图5：A）：监测不同反应时间下产物的对映体过量（e.e.）值，发现NCP反应的e.e.值保持稳定；B）：19F-NMR监测反应过程，发现反应中间体的存在，支持了反应机制的假设；C）：包括硫胺的去质子化、氯化试剂的对映选择性氯化以及中间体与醇的亲核取代反应的详细反应机制；D）：通过高分辨率质谱（HRMS）检测到了提出的中间体，进一步验证了机制的合理性。

该论文通过有机催化串联氯化和亲核取代反应合成手性亚砜亚胺酯的对映发散合成方法，通过改变氯化试剂实现了对映选择性的调控，获得高对映体纯度的两种对映体。

为手性含氮硫立体中心化合物的合成提供了新策略，丰富了有机合成方法学，推动了对映发散合成领域的发展，有助于解决手性分子合成中获取两种对映体的难题，为药物研发中手性化合物的制备提供了更高效、便捷的途径。

亚砜亚胺酯是合成含氮硫立体中心化合物的重要前体，可用于合成多种具有生物活性的含氮硫化合物，如含氮硫的药物中间体、天然产物等，在药物研发、新材料合成等领域具有广阔的应用前景。

Reagent-Regulated Organocatalytic Enantiodivergent Synthesis of Chiral Sulfinimidate Esters, J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c05035.

来源：MS杨站长