摘要：德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体偶联药物，由人源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成，用于治疗HER2阳性和HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。恶心和呕吐是T-DXd相关的常见不良事件，既往的DEST
德曲妥珠单抗（T-DXd）是一种抗体偶联药物，由人源化抗HER2 IgG1的单克隆抗体和拓扑异构酶I抑制剂通过基于四肽的可裂解连接子偶联而成，用于治疗HER2阳性和HER2低表达的不可切除或转移性乳腺癌。恶心和呕吐是T-DXd相关的常见不良事件，既往的DESTINY-Breast临床试验中虽然报告了恶心和呕吐的发生，但对于止吐疗法的使用、类型以及疗效尚未有充分的描述1。
近期一项研究——ERICA研究 (WJOG14320B）发表于《Ann Oncol》杂志上，旨在评估以奥氮平为基础的三联止吐疗法在预防T-DXd引起的延迟性和持续性恶心呕吐中的应用1。
研究设计
ERICA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究。研究纳入计划接受T-DXd治疗的HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌患者，按照1:1随机分配至奥氮平5mg或安慰剂，每日一次，连续6天，同时与5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3RA）和地塞米松（DEX：第1天静脉注射6.6mg或口服8mg）联合使用。观察期从首次T-DXd给药开始，共计持续504小时。
研究的主要终点是延迟期（T-DXd给药后24-120小时）的完全缓解率（CR率；无呕吐事件且无需使用解救药物），比较的显著性水平设定为0.2（单侧）。研究的次要终点包括急性期（0-24小时）和持续期（120-504小时）的CR率；CC率（在急性期、延迟期和持续期无呕吐事件、无需使用解救药物且无/中度恶心发生率）；TC率（在急性期、延迟期和持续期无呕吐事件、无需使用解救药物且无恶心发生率）；急性期、延迟期和持续期的无恶心率；以及通过患者报告的不良事件评价标准（PRO-CTCAE）报告的症状和不良事件。
研究结果
人口统计学及基线特征：
2021年11月至2023年9月期间，在日本的43个试验点共入组168名患者，其中162例患者（奥氮平组：n=80；安慰剂组：n=82）纳入符合方案集（PPS）（图1）。
图1 入组患者的随机分配情况
奥氮平组及安慰剂组在基线人口统计学和临床特征上保持平衡，奥氮平组的中位年龄（范围）为60岁（28-77 岁），安慰剂组为57岁（38-75 岁）。此外，在两组患者中，约50%的患者将T-DXd作为转移性疾病的二线或三线治疗。
表1 基线人口统计学特征和临床特征
疗效：
CR率：无论是延迟期还是持续期，奥氮平组的CR率均高于安慰剂组（延迟期：70.0% vs 56.1%，p=0.047；差异：13.9%；持续期：63.9% vs 44.4%，差异：19.4%）（表2）。
无恶心率：奥氮平组观察到的无恶心率高于安慰剂组（延迟期：57.5% vs 37.8%；差异：19.7%；持续期：51.4% vs 31.9%，差异：19.4%）（表2）。
表2 纳入符合方案集患者的CR 发生率、无恶心发生率、TC发生率和CC发生率的对比
在整个21天观察期内观察到每日CR率和无恶心率显示，奥氮平组的疗效优于安慰剂组
图2 各研究组的每日CR率和无恶心率
与安慰剂组相比，奥氮平组首次恶心发作的中位时间更晚（6.5天 vs 3.0天）；恶心天数更少（4.0天 vs 8.0天）；食欲减退发生率更低（任何级别：60.0% vs 80.7%，P=0.006）；根据 PRO-CTCAE评估的对日常活动的干扰更少（任何级别：41.3% vs 73.5%）
安全性：
奥氮平组观察到高血糖和嗜睡，但多为低级别。与安慰剂组相比，奥氮平组食欲下降和腹泻的发生率较低（表3）。
表3 安全性分析组人群中任何级别和≥3级的不良事件
小结
。结果表明，对于接受首个T-DXd治疗周期的HER2阳性及HER2低表达转移性乳腺癌患者，奥氮平联合 5-HT3 受体拮抗剂（5-HT3RA）和地塞米松在预防延迟期及持续期恶心呕吐方面具有显著优势，有望成为预防首个T-DXd治疗周期引发的延迟期及持续期恶心呕吐的有效方案。与此同时，本研究仍然存在一定的局限性。首先，本研究未采用包含NK1受体拮抗剂的预防方案1。其次，鉴于奥氮平组中48.6%的患者在持续期出现恶心症状，本研究仅评估了奥氮平6天的治疗情况，未来试验可测试使用奥氮平超过6天的情况11。未来需要更大样本量的进一步研究来对此加以考量，以确认奥氮平在包括乳腺癌在内的多种接受T-DXd治疗的癌症患者中的有效性与安全性。讨论
本篇文章着重探讨了T-DXd治疗后恶心呕吐的预防新路径，通过ERICA研究证实了以奥氮平为基础的三联方案在延迟期及持续期预防恶心呕吐中的显著优势，有望为临床医生提供更有效的止吐治疗选择。然而，除了恶心呕吐之外，间质性肺病（ILD）也是T-DXd常见的不良反应之一。
ILD为一组肺实质疾病，主要表现为肺间质炎症和肺部纤维化2。ILD的病因多样，涉及环境、免疫、遗传、药物等多个方面2。T-DXd的总体安全性可控且多可耐受，ILD虽有一定的发生率，但多以1～2级的轻症为主2。临床研究也已表明，规范化的临床管理策略实施后，ILD严重事件的发生率有所下降，有利于T-DXd的长期维持治疗2综上所述，恶心呕吐和ILD作为T-DXd治疗的两种不同机制的不良反应，均为T-DXd治疗全程管理的关键环节。前者可以通过优化止吐方案，显著提升患者治疗舒适性，后者则需依托规范化监测与干预策略降低风险。因此，在管理T-DXd不良反应时，全面了解患者的病情，提前监测并实施规范化的应对措施至关重要，只有这样才能充分保障患者的治疗安全。
参考文献：
1. H Sakai, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II study of olanzapine-based prophylactic antiemetic therapy for delayed and persistent nausea and vomiting in patients with HER2-positive or HER2-low breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan: ERICA study (WJOG14320B).Ann Oncol. 2025 Jan;36(1):31-42
2. 张剑，等. 德曲妥珠单抗所致间质性肺病全程管理策略［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (12): 1067-1079.
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审批编号：CN-160320
过期日期：2026年5月30日
编辑：Ninian
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来源：医脉通肿瘤科
