摘要：20 世纪初胰岛素的革命性发现及其迅速临床应用最初因高发生率的超敏反应而复杂化。从动物源性胰岛素到重组人胰岛素的过渡及纯化技术的改进，虽未完全消除但显著降低了胰岛素超敏反应（HSR）的发生率。尽管胰岛素超敏反应被视为罕见不良反应，但其在需胰岛素治疗的患者中持续

编/译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心

20 世纪初胰岛素的革命性发现及其迅速临床应用最初因高发生率的超敏反应而复杂化。从动物源性胰岛素到重组人胰岛素的过渡及纯化技术的改进，虽未完全消除但显著降低了胰岛素超敏反应（HSR）的发生率。尽管胰岛素超敏反应被视为罕见不良反应，但其在需胰岛素治疗的患者中持续存在。糖尿病人群广泛，依赖胰岛素生存者不在少数，这一问题具有广泛影响。作为糖尿病患者的救命疗法，变态反应科或过敏科医生提供正确评估、诊断和管理胰岛素超敏反应的相关知识和手段非常重要。识别胰岛素超敏的早期表现是为复杂病例提供及时精准治疗的第一步。本文是变态反应科（过敏科）医生总结的针对胰岛素超敏反应的推荐处理方法，包括 I 型 IgE 介导、III 型免疫复合物介导、IV 型 T 细胞介导的超敏反应，以及胰岛素治疗相关的其他免疫介导表现，如脂肪萎缩和胰岛素自身抗体。此外，作者强调对胰岛素超敏病例需进行广泛的鉴别诊断，包括低血糖、类过敏反应、辅料或医疗器械过敏，以及糖尿病的皮肤表现【J Allergy Clin Immunol Pract, 2025, 13, 990】。

胰岛素过敏——评估与管理新方法

注意：胰岛素过敏在当前是罕见的临床情况，其应用的部分抗过敏药物或生物制剂是超适应症应用，需要知情同意及交代利弊医患沟通共同决策。

据估计，人胰岛素超敏反应（HSR）的患病率约为需胰岛素补充治疗患者的 0.1%-3.0%。这一数据影响深远，因美国约 11.6% 人口患有糖尿病，840 万人依赖胰岛素生存。

从动物源性胰岛素制剂向重组 DNA 技术生产的人胰岛素的转变显著提高了耐受性。早期源自牛和猪胰腺组织的胰岛素制剂，曾导致 50%-60% 患者出现皮肤和免疫相关并发症。柱层析、高效液相色谱及分子筛肽分离等纯化技术的改进，虽未完全消除但显著减少了胰岛素 HSR。

除胰岛素分子本身外，胰岛素制剂常含防腐剂（如间甲酚）和延长作用的添加剂（如鱼精蛋白、锌），这些成分也可能引发 HSR。其他相关因素包括给药装置，如胰岛素瓶塞从天然橡胶乳胶改为合成橡胶后，乳胶相关致敏率降低。

尽管胰岛素的结构设计和纯化技术已取得进展，但其制剂仍存在引发 HSR 的微小风险。胰岛素 HSR 发生的一个因素是多数重组胰岛素与天然自身蛋白的氨基酸序列差异。合成胰岛素易自聚形成二聚体和六聚体，速效和长效胰岛素的结构修饰旨在减少这种聚集以提高疗效。然而，具有相同人胰岛素氨基酸序列的常规人胰岛素（如Humulin）仍有引发速发型 HSR 和皮肤试验阳性的报道，提示糖基化等其他因素可能影响胰岛素类似物的抗原性。此外，胰岛素聚集体的形成可影响免疫原性，这些聚集体可能在注射部位堆积，引发局部皮肤反应。本文通过临床病例探讨胰岛素 HSR 的关键机制，分析潜在影响因素，并重点介绍诊断和管理策略。

0 病例报告

一例 44 岁孕 3 产 2 女性，有哮喘和妊娠糖尿病（GDM）控制不佳病史，孕 9 周时因门冬胰岛素速发不良反应就诊药物过敏评估。患者注射 20 单位门冬胰岛素后约 15 分钟，出现全身荨麻疹、面部肿胀、呼吸困难、胸痛、呕吐和视力模糊，迅速送往急诊，生命体征正常，接受肌内注射肾上腺素、抗组胺药和静脉补液治疗。

孕 4 周时，尽管严格饮食控制和口服降糖药，患者因 GDM 控制不佳开始补充胰岛素（每日长效基础胰岛素和餐时短效胰岛素）。前次妊娠也合并GDM，需每日两次注射高达 120 单位长效胰岛素和每餐 60单位短效胰岛素，否认前次妊娠胰岛素不良反应史。过敏反应前数周，患者回忆有四次散在荨麻疹，抗组胺药治疗有效，但不记得胰岛素注射与症状发作的时间关联，否认注射部位局部反应。

实验室检查显示总 IgE 水平 49 IU/mL，人胰岛素特异性 IgE 水平升高至 6.34 kU/L。过敏反应发生时未检测类胰蛋白酶，但基线类胰蛋白酶为 2.0 mg/L，乳胶 IgE 阴性（

孕 10 周时皮肤试验显示，门冬胰岛素、赖脯胰岛素、常规胰岛素、德谷胰岛素和甘精胰岛素均呈阳性（图 1A 和 B），表 1 列出皮肤试验结果。

图 1. 对所有可用胰岛素的皮肤试验结果显示，A 为赖脯胰岛素 100 单位 / 毫升的皮肤点刺试验呈阳性，B 为门冬胰岛素、常规胰岛素、德谷胰岛素和甘精胰岛素稀释至 1 单位 / 毫升的皮内试验呈阳性

表 1. 对所有可用胰岛素进行的皮肤试验显示，赖脯胰岛素 100 单位 / mL的皮肤点刺试验呈阳性，门冬胰岛素、常规胰岛素、德谷胰岛素和甘精胰岛素稀释至 1单位 / mL的皮内试验呈阳性。

IDT，皮内试验

说明：

皮肤点刺试验（SPT）：赖脯胰岛素显示阳性反应（风团 12mm，潮红 33mm），其他胰岛素及生理盐水为阴性，组胺作为阳性对照显示典型反应（7/25）。

皮内试验（IDT）：

1:100 稀释：门冬胰岛素、常规胰岛素、甘精胰岛素出现风团 / 潮红反应（8/25 至 7/22），德谷胰岛素反应较弱（5/12），生理盐水无反应。

1:10 稀释：仅门冬胰岛素、常规胰岛素、甘精胰岛素测及风团（9.5 至 6mm），提示浓度更高时过敏反应更明显。

结果支持赖脯胰岛素为速发型（IgE 介导）过敏的主要致敏原，其他胰岛素可能因结构相似性或辅料成分引发不同程度的迟发反应。

与患者及其内分泌科医生充分讨论了妊娠期间胰岛素脱敏联合或不联合奥马珠单抗的风险获益及过敏风险，以及未控制 GDM 的风险。经慎重考虑，患者选择德谷胰岛素（超长效基础胰岛素）快速药物脱敏（RDD）联合奥马珠单抗治疗。患者预先服用西替利嗪 20 mg，门诊成功完成德谷胰岛素 RDD，无不良反应（图 2）。

图 2. 德谷胰岛素（超长效胰岛素）快速药物脱敏。长效胰岛素的快速药物脱敏方案建议每 15至 30 分钟递增剂量，直至达到总治疗剂量。

患者同时开始奥马珠单抗治疗，每 28 天 300 mg，与德谷胰岛素脱敏同日给药。考虑到妊娠期间胰岛素抵抗可能增加，且需准备启动作为致敏原的短效胰岛素治疗，故脱敏当日即开始奥马珠单抗治疗。整个孕期，患者需逐渐增加长效基础胰岛素剂量，根据需要每日自行调整 2-3 单位，无不良反应。

孕 30 周时，因最大剂量德谷胰岛素联合口服降糖药仍无法控制血糖，需加用餐时短效胰岛素。患者在严密住院胎儿监测下成功完成 20 单位门冬胰岛素快速脱敏（图 3），预先服用西替利嗪 20 mg、法莫替丁 20 mg 和生理盐水 250 mL，无不良反应，门诊继续每日三次门冬胰岛素餐时注射。

图 3. 门冬胰岛素（速效胰岛素）快速药物脱敏。针对速效和短效胰岛素（如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、常规胰岛素）的快速药物脱敏方案建议每 15 分钟递增剂量，直至达到总治疗剂量

患者通过餐时短效门冬胰岛素联合超长效基础德谷胰岛素，血糖控制改善。因 GDM 相关巨大儿，孕 36 周计划剖宫产分娩。新生儿因低血糖和呼吸窘迫需持续气道正压通气，短暂入住新生儿重症监护室，超声心动图显示卵圆孔未闭，无先天性畸形。

0 评估、诊断与管理

胰岛素 HSR的严重程度可从注射部位轻度局部反应至严重全身症状。最常见的 HSR 为 I 型 IgE 介导超敏反应。此外，还有延迟性 HSR 的报道，包括免疫复合物介导（III 型）、T 细胞介导（IV 型）超敏反应，以及机制尚不明确的反应，如脂肪萎缩和胰岛素自身抗体综合征。尚无胰岛素致严重皮肤过敏反应的报道，回顾性研究显示史蒂文斯 - 约翰逊综合征 / 中毒性表皮坏死松解症风险未增加。评估和管理胰岛素 HSR 的第一步是确定最可能的作用机制。

0 I 型速发型 IgE 介导胰岛素超敏反应

IgE 介导的胰岛素超敏表现多样，从散在荨麻疹至严重过敏性休克不等，虽危及生命的情况罕见。患者常出现注射部位反复发作的速发反应，最终可进展为全身性 HSR。这些全身反应通常在开始胰岛素治疗的前几周内发生，但也可在长期治疗或停药后重新暴露时出现。

诊断 IgE 介导的胰岛素超敏需全面病史采集，随后进行皮肤试验（理想情况下使用多种胰岛素制剂和辅料）。

表 2 列出当前胰岛素制剂中的辅料。标准方法包括皮肤点刺试验（SPT）和皮内试验（IDT），而药物激发试验仍是确认或排除诊断的唯一金标准。检测胰岛素特异性 IgE 抗体也可作为辅助诊断工具。

表2. 胰岛素制剂及辅料

速发型皮肤试验评估：胰岛素过敏的全面评估应包括对致敏胰岛素制剂、替代胰岛素制剂及辅料的皮肤试验。胰岛素制剂的皮肤试验包括 1:1 浓度（100 单位 /mL）的 SPT 和最大非刺激性浓度 1:10 稀释的 IDT。Lee 及其同事的研究对 53名无胰岛素过敏史的对照者进行皮肤试验，所有 10 名有胰岛素速发 HSR 史的患者（包括全身反应和仅局部注射部位反应）对 1:100 稀释的胰岛素皮内试验均呈阳性，而 53 名对照者对 1:10 稀释的胰岛素皮内试验均为阴性。

抗胰岛素IgE 抗体：实验室检测到抗胰岛素 IgE 并非胰岛素过敏的确诊依据，因其可存在于无临床过敏证据或仅出现局部注射部位反应的患者中。但研究表明，有胰岛素诱导全身 HSR 史的患者抗胰岛素 IgE 滴度显著高于仅局部反应者。既往诊断胰岛素过敏的建议包括检测胰岛素特异性 IgG，但后续研究发现其水平与胰岛素 HSR 无相关性。

尽管抗胰岛素IgE 的存在不能确诊胰岛素过敏，作者建议对疑似 IgE 介导的胰岛素过敏常规检测抗胰岛素 IgE 作为支持工具。阳性结果未必确诊，但阴性结果在临床高度怀疑的真 IgE 介导超敏患者中可能性低。

IgE 介导胰岛素超敏的管理：一旦确诊IgE 介导的胰岛素超敏，首要管理建议是避免患者已致敏的特定胰岛素制剂。可首先推荐生活方式调整、非胰岛素降糖药物，或试用皮肤试验显示未致敏的胰岛素制剂。目前尚无研究证实当抗原表位位于胰岛素本身时，基于结构差异的交叉反应模式。

当更换胰岛素制剂不可行，或患者对可耐受制剂及非胰岛素治疗血糖控制不佳时，可考虑胰岛素快速药物脱敏（RDD），无论是否联合生物制剂。极少数严重病例可能需要胰腺或胰岛细胞移植。

胰岛素快速药物脱敏：RDD 是一种安全有效的方法，使患者在致敏史下仍能接受最佳药物治疗。RDD 通过特定间隔精确递增给药，使患者对药物产生免疫耐受（持续 3-4 个药物半衰期）。胰岛素 RDD 最常通过皮下注射逐渐增加剂量或持续皮下胰岛素泵给药，具体取决于可行性及患者需求和内分泌科建议。

从过敏角度，持续皮下胰岛素泵脱敏优于间歇给药，因其可使患者持续基础暴露于变应原，但可能存在操作限制。紧急情况下，静脉脱敏也有效。

目前关于胰岛素RDD 成功的文献仅限于病例报告和病例系列，方案持续时间从 5 小时至 16 天不等。作者建议胰岛素 RDD 在单日完成，每 15-30 分钟递增剂量（约加倍）直至达到总治疗剂量（图 2 和图 3）。因短效胰岛素半衰期短，脱敏间隔建议更短；有严重过敏史的长效胰岛素脱敏间隔建议更长，以早期识别突破性反应。预处理药物（抗组胺药、白三烯拮抗剂、止吐药、非甾体抗炎药、支气管扩张剂）应根据初始过敏反应个体化选择。

生物制剂在胰岛素超敏中的应用：生物制剂是传统方法不足时管理 IgE 介导 HSR 的有效选择。Wood及其同事的随机双盲安慰剂对照试验显示，奥马珠单抗（抗 IgE 单克隆抗体）治疗 16 周可提高 IgE 介导食物过敏的超敏反应阈值。病例报告显示，奥马珠单抗可有效减少 RDD 失败的 IgE 介导胰岛素超敏反应。此外，当 IgE 水平过高无法单独使用奥马珠单抗时，利妥昔单抗可联合奥马珠单抗辅助脱敏。

尽管无伊布替尼对胰岛素 HSR 影响的研究，一例慢性淋巴细胞白血病患者的病例报告显示，伊布替尼治疗后胰岛素抗体和谷氨酸脱羧酶自身抗体迅速下降，同时胰岛素需求减少。

04 III 型免疫复合物介导胰岛素超敏反应

胰岛素诱导的III 型 HSR 由抗胰岛素 IgG 自身抗体与胰岛素形成免疫复合物，导致注射部位局部炎症和组织损伤。这些免疫复合物激活补体系统，吸引释放炎症细胞因子和酶的免疫细胞，引起疼痛性皮下结节（Arthus 反应）。在某些情况下，免疫复合物被认为干扰胰岛素活性，降低其调节血糖的效能，可能导致胰岛素抵抗。这一机制给胰岛素依赖患者（尤其是 1 型糖尿病）的管理带来重大挑战。

诊断胰岛素诱导的 III 型 HSR 需识别注射部位延迟出现的疼痛性皮下结节，常伴随胰岛素需求增加和可能的胰岛素抵抗。尽管尚无验证的诊断工具，但结合临床病史、实验室检查和组织病理学可协助鉴别 III 型 HSR 与其他胰岛素相关HSR，实现更有针对性的诊断和管理。抗胰岛素 IgG 自身抗体水平升高（尤其症状改善与抗体滴度下降一致时）提示其在 III 型 HSR 发病机制中的作用。

无症状的胰岛素依赖型糖尿病患者也可检测到特异性 IgG 抗体，但有症状患者的更高滴度提示这些抗体参与胰岛素诱导 III 型 HSR 的发病。这些自身抗体可通过临床可用的电化学发光免疫分析或放射免疫分析检测。皮肤活检是确认免疫复合物介导炎症的有价值工具，常显示肉芽肿、血管炎或中性粒细胞浸润。直接免疫荧光可显示受累组织中的补体沉积，为免疫复合物参与提供额外证据。

Meridith 及其同事对胰岛素诱导 III 型 HSR 的文献综述指出，该病症已报道 16 例，主要影响女性（中位年龄 36.5 岁），62.5% 为 1 型糖尿病患者，近半数出现胰岛素抵抗。1 型糖尿病患者通常反应更严重，包括注射部位反复疼痛性结节、显著胰岛素抵抗和持续症状，可能与糖尿病的自身免疫性质有关。56% 患者检测到抗胰岛素 IgG 自身抗体升高，更常见于 1 型糖尿病患者，提示其在发病机制中的潜在作用。相比之下，2 型糖尿病患者反应较轻，对初始干预反应更好，严重胰岛素抵抗或持续症状较少。组织病理学发现常显示注射部位免疫复合物沉积，伴随局部炎症，部分病例出现肉芽肿反应。

免疫复合物介导胰岛素超敏的管理：胰岛素诱导III 型 HSR 的治疗方法差异显著。上述综述中，16 例患者中有 67% 接受全身性糖皮质激素治疗，但仅 36% 临床反应阳性。1 型糖尿病患者中，57% 对糖皮质激素无反应。严重病例需高级干预措施，13% 患者接受治疗性血浆置换，13% 接受静脉注射免疫球蛋白，但疗效不一。此外，60% 患者因初始治疗反应差或复发需使用非甾体免疫抑制剂（包括吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）。3 例难治性患者将胰腺或胰岛细胞移植作为最后手段。胰岛素诱导 III 型 HSR 的罕见性和缺乏标准化治疗方案使其管理极具挑战性，长期预后不明，尤其是 1 型糖尿病患者常出现初始改善后复发。

05 IV 型 T细胞介导胰岛素超敏反应

胰岛素诱导的延迟性 T 细胞介导 HSR 罕见，文献多为病例报告。表现为注射部位硬化性丘疹，常伴红斑和浸润。多数患者描述注射后约 6-24 小时出现湿疹样局部反应。Alkhatib 及其同事的病例系列报道了 2 例 1 型糖尿病儿童患者，对所有可用胰岛素出现局部湿疹样注射部位反应，但对甲酚和其他辅料的延迟性药物过敏皮肤试验阴性。其中 1 例患者皮肤活检显示血管周围和间质性皮炎伴淋巴细胞浸润。1 例患者接受甲氨蝶呤治疗后反应改善，另 1 例无法耐受免疫抑制剂，最终成功接受胰腺移植。

延迟性皮肤试验和斑贴试验评估：目前，使用皮肤试验和斑贴试验对胰岛素进行迟发型超敏检测的安全性和有效性尚未临床验证，但检测可能提供诊断线索，识别特定辅料作为致敏原，并指导选择患者可能更好耐受的胰岛素制剂。已发表的皮肤试验方案推荐使用 1:1 浓度（100 单位 /mL）胰岛素 SPT 和最大非刺激性浓度 1:10 稀释的 IDT。IDT 注射 0.02 mL 稀释胰岛素，于 24、48、72 小时评估延迟反应，阳性结果为注射部位红斑和浸润。

药物过敏斑贴试验中，胰岛素或可疑辅料制剂稀释后贴于未受累的上背部区域 48 小时，于 48、72、96 小时按接触性皮炎评估标准判读。阳性反应表现为局部红斑、丘疹或水疱，支持针对测试辅料或胰岛素制剂的免疫反应。

06 胰岛素诱导脂肪萎缩

胰岛素诱导的脂肪萎缩是一种延迟性免疫介导炎症反应，导致胰岛素注射部位脂肪组织丢失，证据表明肥大细胞在其病理生理中起重要作用。随着从动物源性转向重组人胰岛素，胰岛素诱导脂肪萎缩的患病率显著下降，但仍是罕见的免疫介导并发症，可引起美观问题和胰岛素吸收改变。尽管胰岛素诱导脂肪萎缩通常由内分泌科医生首诊，但其免疫介导的病理生理和肥大细胞参与为过敏 / 免疫学与内分泌科的协作提供了机会。

胰岛素诱导脂肪萎缩的潜在病理生理尚未完全明确，认为可能涉及免疫复合物沉积或 T 细胞介导机制。Atlan-Gepner 及其同事的病例研究支持 T 细胞超敏基础，该研究显示，受累患者的外周血单个核细胞在胰岛素存在下释放的TNF-α 和 IL-6 水平显著高于无脂肪萎缩的糖尿病和非糖尿病对照者。早期研究显示，胰岛素注射中加入皮质类固醇可改善脂肪萎缩，可能因其抗炎作用和促进脂肪细胞分化。

Lopez 及其同事对 5例 1 型糖尿病胰岛素诱导脂肪萎缩患者的研究发现，受累皮下组织活检显示脱颗粒肥大细胞（类胰蛋白酶和糜蛋白酶阳性）水平升高。患者在萎缩区域每日两次局部涂抹 4% 色甘酸钠，并在新注射部位作为预防措施使用 12 周。所有患者均避免了注射部位出现新的脂肪萎缩病变，5 例中有 4 例现存萎缩区域有所改善。

此外，Kordonouri等的一项随机对照试验评估了 14 例胰岛素诱导脂肪萎缩患者转向无锌胰岛素制剂（谷赖胰岛素）6 个月的效果。一半参与者随机接受谷赖胰岛素治疗，通过磁共振成像测量皮下组织厚度进行比较。在 6 个月和 12 个月时，转向无锌胰岛素的患者相比对照组，先前萎缩部位的厚度均有所改善，提示无锌制剂可能减轻受累患者的脂肪萎缩。

基于有限的现有数据，作者建议采用与内分泌科协作的多学科治疗方法。初始管理的合适方法包括同时试用无锌胰岛素制剂以防止新萎缩部位的形成，并在先前受累部位涂抹局部色甘酸钠。

07 胰岛素自身免疫综合征和外源性胰岛素抗体综合征

胰岛素抗体的产生可通过两种机制发生：一种是胰岛素初治患者通过胰岛素自身抗体产生的自身免疫现象，导致胰岛素自身免疫综合征（IAS，通常称为平田病）；另一种是对外源性胰岛素暴露的反应，导致外源性胰岛素抗体综合征（EIAS）。IAS 和 EIAS 均会导致一种有争议的现象，即升高的胰岛素抗体会引起血糖调节异常，出现不可预测的高血糖和高胰岛素血症性低血糖发作。在这两种情况下，胰岛素抵抗和血糖管理困难均归因于胰岛素 - 抗体复合物的亲和力、亲合力和解离速率。胰岛素自身免疫综合征和 EIAS 不同于 B 型胰岛素抵抗综合征，后者由胰岛素受体复合物的自身抗体诱导（图 4）。胰岛素特异性抗体通常为 IgG，尽管 IgA 和 IgM 也有涉及。IAS 和 EIAS 严重症状的急性管理包括全身性皮质类固醇和血浆置换。

图 4. 导致血糖调节异常的胰岛素抗体和自身抗体。

合成胰岛素和内源性胰岛素通过异四聚体胰岛素受体传递信号，该受体包含两个胰岛素结合 α 亚基和两个 β 信号亚基。在外源性胰岛素抗体综合征中，抗体会针对外源性胰岛素产生，并阻止这些胰岛素与胰岛素受体结合。胰岛素自身抗体综合征（又称平田病）则是当机体产生针对内源性胰岛素的抗体时发生，这些抗体会阻断胰岛素受体的信号传导。B 型胰岛素抵抗的发生是由于机体产生针对胰岛素受体本身的抗体，从而中断内源性和外源性胰岛素的信号传导。

08 特殊考虑：妊娠糖尿病

未控制的GDM 具有明确的不良副作用，如胎儿先天性畸形、巨大儿和新生儿低血糖。在妊娠期间，由于孕激素和胎盘生长激素等激素的致糖尿病作用，胰岛素抵抗随着妊娠的进展而增加。胰岛素因其优越的疗效和相比其他药物对胎儿潜在不良事件风险较低，成为 GDM 的一线药物治疗。

二甲双胍和磺酰脲类药物被视为替代选择，但其疗效较差，且由于能够穿过胎盘，不良反应风险较高。胰高血糖素样肽 - 1 拮抗剂、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和二肽基肽酶 - 4 抑制剂在妊娠中的安全性数据有限且不一致。胰岛素仍然是主要的药物治疗选择。因此，GDM 中胰岛素 HSR 的管理尤其具有挑战性。如果非胰岛素替代干预措施（即严格的饮食调整和口服降糖药）无法产生足够的血糖控制，则应与患者讨论使用或不使用添加生物制剂进行胰岛素 RDD 的风险和益处。

关于 GDM 中胰岛素 HSR 管理的文献仅限于少数病例报告。然而，不同的方法包括转向口服降糖药、更换为不同类型的胰岛素，或使用不含特定添加剂（如锌或鱼精蛋白）的胰岛素制剂。在某些情况下，也探索了替代方法，如皮下输注短效胰岛素或联合或不联合抗组胺药治疗的胰岛素脱敏。

09 胰岛素超敏的鉴别诊断

由于胰岛素HSR 的罕见性以及局部和全身反应的广泛鉴别诊断（表 3），在评估患者可能的胰岛素超敏时，进行全面评估非常重要。胰岛素全身性不良反应的鉴别诊断包括 A 型药物不良反应、类过敏反应、辅料超敏反应、医疗器械刺激和糖尿病的皮肤表现。此外，应进行仔细的病史采集和体格检查，以评估常见的皮肤或自身免疫性疾病，如荨麻疹、血管性水肿、接触性皮炎、特应性皮炎、血管炎和糖尿病常见的皮肤表现。

表3. 胰岛素超敏反应的鉴别诊断

低血糖是应考虑的主要 A 型胰岛素不良反应，因为低血糖和过敏反应有多种重叠症状。添加到胰岛素制剂中的辅料也可能导致 HSR，最常见的是用于延迟吸收的锌和鱼精蛋白，或防腐剂如间甲酚。以前胰岛素瓶中的橡胶塞含有大量乳胶，这与乳胶过敏患者的局部或全身反应有关。

防腐剂和添加剂：使用含辅料（不含胰岛素）的无菌稀释剂瓶（如 Eli Lilly 无菌稀释剂 1-ND 800）进行皮肤试验可帮助区分对胰岛素本身的致敏与对辅料的反应（表 2）。

间甲酚：间甲酚是胰岛素制剂中常用的防腐剂，文献中鲜有报道其作为注射部位延迟性局部红斑丘疹的病因。文献中的一例报告了胰岛素注射部位的详细皮肤活检和间甲酚阳性皮肤试验病变，显示血管周围浸润淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，表明免疫介导的反应。间甲酚也存在于某些生长激素制剂中，如 Genotropin（辉瑞），这可能有助于确定致敏性。目前唯一不含间甲酚的市售胰岛素是吸入型胰岛素（Afrezza）。据作者所知，尚未有关于吸入型胰岛素 HSR 的报道。

鱼精蛋白：鱼精蛋白最初来源于鱼精子，现在主要通过重组技术生产，作为胰岛素制剂中的辅料用于延长胰岛素活性，或独立作为肝素逆转剂。已记录了对鱼精蛋白的速发型 IgE 介导超敏反应和延迟性注射部位反应。鱼精蛋白的快速输注也可诱发术中低血压发作，可能由于直接肥大细胞脱颗粒和非特异性组胺释放。尽管鱼精蛋白历史上与鱼类过敏相关，但无实质性证据表明 IgE 介导的鱼类过敏与重组鱼精蛋白制剂的鱼精蛋白超敏反应之间存在交叉反应。

在 Lee 等的研究中，10 例有胰岛素制剂速发超敏史的患者和 53 例胰岛素依赖的非过敏对照患者中，对照组 9 例在 30 mg/mL 鱼精蛋白IDT 时出现速发风团。在超敏组中，10 例患者中有 5 例对鱼精蛋白呈阳性反应，IDT 中最大阳性浓度为 10 mg/mL。基于这些发现，作者建议在评估鱼精蛋白超敏反应时，鱼精蛋白 IDT 的最大浓度为 10 mg/mL。

锌：关于锌作为胰岛素制剂中 HSR 致病辅料的文献稀少，主要由描述局部或全身性皮肤反应的病例报告组成，这些反应在无锌胰岛素制剂中未再发生。在评估患者潜在的锌超敏反应时，建议使用无锌胰岛素制剂（如谷赖胰岛素）进行皮肤试验或激发试验。

医疗器械

胰岛素泵和连续血糖监测仪等糖尿病监测设备可引起局部皮肤反应。应考虑进行斑贴试验以评估过敏性接触性皮炎，以识别致敏原并与刺激性接触性皮炎区分，后者也可能由于对皮肤的重复性创伤而发生。在糖尿病监测设备的过敏性接触性皮炎病例中，常见的致敏原包括粘合剂如松香、环氧树脂和丙烯酸酯（包括丙烯酸异冰片酯）。这些病例的斑贴试验建议包括基本系列、胶水、塑料和丙烯酸酯（包括丙烯酸异冰片酯）。识别致敏原后，管理选项包括避免接触、屏障保护和局部应用皮质类固醇。评估患者的注射技术也很重要，因为不正确的药物 administration 可能导致局部刺激。同样，皮肤消毒剂、乳胶制品、粘合剂，甚至胰岛素注射期间使用的注射器针头中的镍，都可能在对这些材料致敏的个体中引起局部反应。

糖尿病的皮肤表现

近三分之一的糖尿病患者会出现与疾病相关的皮肤状况，其中一些可能被误认为胰岛素超敏。高血糖可触发局部炎症级联反应，影响角质形成细胞和成纤维细胞的活性，而糖尿病神经病变和血管病变也有助于皮肤变化。瘙痒、结节性痒疹、真菌或细菌感染、类脂质渐进性坏死和糖尿病大疱等情况常见。慢性瘙痒通常与干燥症或神经病变相关，是糖尿病患者常见的皮肤表现，可能类似于过敏反应。胰岛素也可能导致非过敏性不良皮肤症状，如脂肪增生、局部感染和淀粉样浸润。据报道，口服抗糖尿病药物可引起皮肤不良反应，如白细胞碎裂性血管炎、多形性红斑、光敏反应和药物过敏。正确诊断这些疾病对于避免不必要地中断胰岛素治疗至关重要，因为胰岛素治疗通常对充分的糖尿病管理至关重要。表 3 概述了需要考虑的常见鉴别诊断及其推荐的评估和管理。

结论

胰岛素 HSR包括广泛的诊断，包括 I 型 IgE 介导、III 型免疫复合物介导和 IV 型 T细胞介导的 HSR，以及理解较少的免疫介导过程，如脂肪萎缩和胰岛素自身抗体。I 型 IgE 介导的超敏反应是胰岛素HSR 中最常报道的机制。

获取全面的病史、皮肤试验和实验室评估可为建立诊断提供必要的基础。如果无法避免胰岛素产品，脱敏应作为一种安全、有效的程序提供，使患者能够继续最佳治疗。所有胰岛素 HSR 的管理都需要多学科护理和过敏科与内分泌科之间的密切协作。

随着通过重组DNA 技术生产人胰岛素和改进纯化方法，胰岛素 HSR 的发生率显著降低。然而，鉴于需要胰岛素作为救命药物的患者范围广泛，过敏科医生以广泛的鉴别诊断和全面的评估管理计划来处理这些复杂病例非常重要。

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来源：医脉通内分泌科