摘要：近年来，许多机器学习模型正在加速药物的研发过程。然而，现有方法主要局限于单一任务（预测药物-靶标相互作用（DTI）、药物分子生成），无法同时进行多项任务。

编辑 | 萝卜皮

在药物研发中，识别能够与靶蛋白相互作用的新型药物是一项高难度、高耗时、高成本的任务。

近年来，许多机器学习模型正在加速药物的研发过程。然而，现有方法主要局限于单一任务（预测药物-靶标相互作用（DTI）、药物分子生成），无法同时进行多项任务。

在最新的研究中，中南大学、赫尔辛基大学（University of Helsinki）的研究人员开发了一个新的多任务学习框架 DeepDTAGen，该框架可以预测药物-靶标结合亲和力，并同时生成新的靶标感知药物变体，并利用这两项任务的共同特征生成新型药物。

该研究以「DeepDTAGen: a multitask deep learning framework for drug-target affinity prediction and target-aware drugs generation」为题，于 2025 年 5 月 30 日发布在《Nature Communications》。

药物研发的核心是通过发现、修饰和设计能与靶蛋白相互作用的新药，但传统实验方法成本高、耗时长。

为此，计算数据驱动模型被广泛应用，分为预测模型（如预测药物-靶点相互作用 DTI）和生成模型（如生成新药）。

DTI 不仅能指导新药研发，还在药物重定位（即老药新用）中发挥重要作用；而药物-靶点结合亲和力（DTA）预测近年更受关注，其通过回归模型（如KronRLS、SimBoost）或深度学习模型（如DeepDTA、GraphDTA）量化相互作用强度，但现有模型在特征提取（如分子结构信息）和任务整合（如CoVAE）方面有局限性。

生成模型（如对抗生成网络和变分自编码器）能创造大量新药组合，但无法有效结合药物与靶点的结合动力学信息，导致生成结果可能缺乏实际有效性。

为此，中南大学的研究人员提出了一个多任务学习 (MTL) 框架 DeepDTAGen，它通过使用两个函数的共同特征（如配体-受体相互作用的知识）空间同时执行这两个任务（预测 DTA 和生成新药物）。

图示：模型架构。（来源：论文）

最小化 DTA 预测任务中的损失可确保在潜在空间中学习 DTI 特定特征，但是在药物生成任务中利用这些特征可确保生成目标感知药物，从而显著提高其临床成功的可能性。

另外，MTL 模型通常容易遇到诸如梯度冲突之类的优化难题。为了在 DeepDTAGen 中解决这些问题，研究人员开发了 Fetter Gradients（FetterGard）算法来缓解梯度冲突。

与现有方法不同，DeepDTAGen 主要具有以下基本创新之处：

（i）所提出的模型使用共享特征空间并在统一模型中执行这些任务。

（ii）FetterGrad 算法在从共享特征空间学习的同时保持两个任务的梯度保持一致。它通过最小化任务梯度之间的欧几里得距离（ED）来缓解梯度冲突和偏差学习。

（iii）DeepDTAGen 提供两个目标函数：它预测药物-靶标亲和力值，同时根据输入相互作用生成靶标感知药物。

经过全面的实验结果表明，DeepDTAGen 不仅可以准确预测药物与靶标之间的结合亲和力，还可以成功生成靶标感知药物。

性能评估

图示：在 KIBA、Davis 和 BindingDB 测试集上，预测亲和力值与实际亲和力值的散点可视化。（来源：论文）

具体来说，研究人员通过 (i) 药物选择性、(ii) 定量构效关系分析和 (iii) 冷启动测试评估了 DeepDTAGen 在 DTA 预测中的稳健性。

药物选择性分析表明，DeepDTAGen 的亲和力预测与药物和靶标之间的生物学相关行为相一致，其中根据亲和力概况从每个数据集中选择两种药物：一种药物与不同靶标的亲和力变化很大，另一种药物与其靶标的亲和力水平一致。该模型成功预测了两种药物的准确亲和力，表明它具有学习 DTI 生物学模式的能力。

同样，在另一项测试中，研究人员进行了四次随机化实验，破坏了药物与靶点之间的关联，从而验证 DeepDTAGen 学习它们之间真实关系的能力。通过比较标准数据集和置换数据集的结果，表明 DeepDTAGen 成功地学习了药物与靶点之间的真实关系。

对于生成任务，研究人员对生成的药物进行了 (i) 化学成药性分析、(ii) 靶点感知和 (iii) 多药理学分析。结果证明，DeepDTAGen 能够成功生成靶标感知药物。

图示：所生成药物的多药理学用药性。（来源：论文）

为了评估 DTA 任务是否能够有效地引导网络生成这些靶标感知药物，研究人员进行了一项实验，分别在有和无 DTA 任务的情况下对模型进行了训练。结果表明，使用 DTA 任务生成的药物与其种子靶标的亲和力比未使用 DTA 任务生成的药物更强。

结语

「我们相信，DeepDTAGen 通过预测药物靶点亲和力和新型靶向药物生成，为药物发现过程提供了一种灵活的策略。」研究人员在论文里表示。

虽然 DeepDTAGen 在两个任务上都表现良好，但它仍然存在缺乏 QED、LogP 和 SAS 等化学性质作为条件支持的局限性。其次，该模型忽略了输入分子的立体化学动力学，而立体化学在药物开发和发现中起着重要作用。

因此，考虑这些特性，并结合适当的引导机制和嵌入立体化学信息，将是一个有价值的扩展。此外，该模型还可以通过在训练期间合并非相互作用的数据进行扩展，从而可以增强具有更高选择性的药物生成。

论文链接：

来源：橘子爱科学