摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
2025年1月3-5日，“2025乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”在北京举行，大会会集乳腺癌领域知名专家学者，全方位解读乳腺癌治疗进展。依托此次大会，本期我们特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈佳艺教授团队解读2024年度乳腺癌放射治疗进展。
乳腺癌术后辅助放疗可显著降低局部复发并改善生存。2024年乳腺癌放射治疗在放疗新技术的助力下走向更优化更精准，着眼于进一步探索早期乳腺癌的短程/超短程放疗的适应人群，细化区域淋巴结局部处理策略及质子治疗技术影响下的乳腺癌放疗新格局。
一、早期乳腺癌的短程/超短程放疗
START A/B，Canada研究等大型III期随机对照研究（RCT）使40~42 Gy/15~16 fx的三周中等大分割方案成为早期乳腺癌保乳术后全乳放疗（WBI）的主流策略1,2。随着2020年Fast-Forward研究结果的发布，26 Gy/5次/1周方案有望成为WBI的新选择3。瑞金医院发起的一项心脏安全全程管理的前瞻性RCT研究发现，通过对心脏剂量进行规范限制，一体化IMRT技术具有很高的早期心脏安全性，可为短程/超短程放疗保驾护航。在不妥协疗效和安全性基础上，乳腺癌短程放疗仍在追求“更短的疗程，更广泛的适应人群，最多样的治疗技术”。今年ASTRO会议上，瑞金医院放疗科发起的SHIFT研究是一项前瞻性多中心单臂研究，聚焦保乳术后pN0-mic的乳腺癌患者接受26 Gy/5 fx超大分割放疗的安全性及疗效。瘤床加量放疗也采用了10.4 Gy/2 fx的续贯超大分割方案。主要研究终点的结果显示，放疗后6月的≥2度的急性毒性为7.4%，无≥3度毒性事件。中位随访16.3个月后，无患者发生局部复发、远处转移或死亡等。SHIFT研究初步验证了超大分割短程WBI的安全性，然而疗效数据仍待长期随访持续验证。另一项由瑞金医院放疗科发起的III期RCT研究，旨在探究包含区域淋巴结在内（RNI）的中等剂量大分割放疗（HF-RT）在5年的局控率上非劣于常规分割（CF-RT）4。初步的急性毒性结果显示≥2度的急性毒性发生率为9.5%，两组间无明显差异（p=0.56）。放射性皮炎是发生率最高的毒性反应，CF-RT组总体发生率高于HF-RT组（I-II度：50.8%对42.6%，p=0.03）。该研究初步回答了RNI大分割放疗的短期安全性，长期安全性及疗效仍待研究进一步随访。另外，MD Anderson肿瘤中心开展的SAPHIRE研究发现，大分割RNI未显著增加乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）的风险，在一定程度证实大分割RNI的安全性，但BCRL发生率在放疗后2年仍在增长，需持续追踪临床治疗中对淋巴水肿的长期随访。今年ASTRO会议上公布初步结果的HYPOSIB研究（III期RCT研究）则探讨了同期瘤床大分割放疗的价值。5年的随访结果显示，瘤床同期大分割放疗与CF-RT/续贯瘤床加量的HF-RT的疗效与安全性无显著差异，可成为保乳患者临床治疗的选择方案之一。
另外也有多项研究聚焦于重建患者的HF-RT的适用性。哈佛医学院发起的FABREC研究纳入0-III期接受植入物重建的乳腺癌患者，随机分为CF-RT组（46~50 Gy/23~25 fx）及HF-RT组（39.9~42.5 Gy/15~16 fx）5。其中85.5%接受了RNI，79.2%为扩张器植入。主要研究终点为放疗后6个月的生活质量提升（FACT-B）及胸壁毒性。中位随访40.4个月后，结果显示HF-RT组的疗程中断率显著下降（7.7%对2.7%，p=0.03），且明显提高＜45岁患者的生活质量并降低了对患者收入的影响，具有显著的社会经济效益。两组的胸壁毒性、局控与生存预后均无显著差异。2024年ASTRO会议上汇报的RT CHARM研究纳入pT0-2N1-2，pT3N0的乳房重建术后患者，同样随机分为CF-RT组（50 Gy/25 fx）及HF-RT组（42.5 Gy/15 fx）。入组患者均进行RNI，其中67%为植入物重建，33%为自体组织重建。中位随访4.5年后，CF-RT组和HF-RT组的24个月后的重建并发症发生率分别为12.2%和14.2%，达到研究预设的非劣效检验。在短期疗效与急性/晚期毒性反应方面，两组亦无明显差异，但自体组织重建的毒性显著低于植入物重建患者。
梅奥医学中心公布的MC1631研究则是试图去回答质子技术下乳房切除术后大分割放疗（PMRT）的安全性6。82例入组患者均接受点扫描质子放疗，随机分为CF-RT组及HF-RT组。其中55例患者接受了植入物重建手术。该研究为首个发布的大分割质子PMRT的前瞻性数据，虽然两组2年毒性反应累计发生率没有显著差异，但并未达到研究的非劣效性界值。然而鉴于良好的耐受性，仍然支持对质子PMRT（含植入物重建术后）大分割的探索。
对早期低危的乳腺癌患者而言，对乳房美容效果及晚期毒性反应的考量不亚于预后疗效。既往针对部分乳房加速照射（APBI）的NSABP-39以及RAPID研究均是采用一天两次的照射，前者疗效不甚满意后者则美容效果较差，而采用IMRT技术的Florence研究通过采用隔天一次的照射，局控疗效（10年局部复发率：2.6%对3.9%，p=0.39）及美容效果均较为满意7-9。但目前对于APBI的最佳剂量分割模式仍没有明确结论。OPAR研究是第一个发表的ABPI两个剂量梯度直接对比的研究10，旨在对比每日一次照射的APBI技术的安全性，将入组患者随机分为30 Gy/5 fx/1w组和27.5 Gy/5 fx/1w组。中位随访5年后发现，其美容效果虽显著好于RAPID研究，却差于Florenc研究。现代IMRT放疗技术下，仍需寻找最合适的APBI剂量模式，OPAR研究是对当前APBI放疗临床实践模式很好的补充。二、精准医学优化放疗策略
在精准医学时代，更多的新型多基因预测模型聚焦局部复发风险，指导乳腺癌放疗方案降阶梯的选择。
EUROPA研究是目前唯一一项发布随访结果的聚焦老年低危乳腺癌患者豁免放疗对比豁免内分泌治疗的III期RCT研究11，该研究将入组患者（≥70岁，接受BCS±SLNB，pT1 pN0（或cN0），限制分子分型为ER/PR≥10%，KI67≤20%，HER2阴性）随机分为单纯放疗组和单纯内分泌治疗组。放疗方案可选择WBI（40 Gy/15 fx对26 Gy/5 fx）或PBI（26~30 Gy/5 fx）。主要研究终点为5年同侧乳房内肿瘤复发风险（内分泌治疗组为4%，差异界值为3%），2年的健康相关生活质量（HRQOL GHS，预设标准差为18，差异界限为5分）。结果显示，治疗24个月后，相较于内分泌治疗，放疗对于患者生活质量的影响更小，全身副作用更轻，短期的预后疗效无明显差异。超短程放疗模式也为老年保乳患者轻松治疗提供了更多选择。三、区域淋巴结局部处理进展
IBCSG 23-01，AMAROS以及Z0011研究均证实了在低负荷前哨淋巴结活检（SLNB）阳性患者中豁免腋窝淋巴结清扫（ALND）的可行性，开启了区域淋巴结局部处理的减法时代12-14。今年发表的INSEMA研究聚焦于cN0患者中安全豁免SLNB的价值15，纳入cT1-2N0，均接受BCS的患者，按照1:4随机分配至SLNB组和No-SLNB组。所有患者均接受WBI，可采用常规分割或大分割方案，不进行腋窝放疗，仅在≥4枚SLN阳性时进行RNI，除老年低危患者外均推荐进行瘤床加量放疗。中位随访73.6个月（61.3~86.4）后发现，No-SLNB组和SLNB组的5年无浸润性癌复发生存（iDFS）分别为91.9%对91.7%（HR=0.91，95%CI 0.73~1.14），达到非劣效检验。且No-SLNB组的淋巴水肿发生率较低（1.8%对5.7%）、上肢功能障碍影响较小（2.0%对3.5%）。研究提示，cN0早期乳腺癌患者（年龄≥50岁，G1-2，HR+/HER2-，T≤2 cm）在辅助放疗保障的前提下，豁免SLNB的局部复发风险很低，患者总生存率也较为满意，或可成为局部腋窝手术治疗降级的选择方案之一。SENOMAC研究则是一项探索低负荷前哨阳性患者豁免ALND的预后的III期RCT研究16，纳入患者为cN0，pT1-3，1-2 SLN宏转移，接受BCS或乳房切除术的患者。近90%患者接受了包含RNI的术后放疗。中位随访46.8个月（1.5~94.5），SLNB组和ALND组的5年OS分别为92.9%和92.0%，5年RFS为89.7%和88.7%（HR=0.89，95%CI 0.67~1.19）。相较于Z0011和IBCSG 23-01研究，该研究纳入了36%的乳房切除患者，同时也有相当高比例的人群接受RNI，进一步为低负荷SLN阳性患者在放疗的保障下安全豁免ALND提供有力循证学依据。另外，瑞金医院放疗科开展的回顾性研究也证实17，相较于RNI，ALND显著增加BCRL发生率和严重比例，个体化放疗替代ALND是早期乳腺癌患者的有效治疗策略。四、质子治疗带来的新改变
相对于传统的光子治疗，质子治疗可以通过最小化对周围正常组织的辐照，同时保证最佳的靶区覆盖，来提高治疗获益比。近10年，乳腺癌已经成为质子治疗增长最快的恶性肿瘤病种18。乳腺癌质子放疗的主要潜在优势是保护心脏和肺，减少放射性心脏疾病和放射性肺炎的发生。此外，质子治疗可以减少对临床靶区之外的非靶组织的暴露，如肩部和背部软组织、对侧乳房以及淋巴清扫后的腋窝，可能减少淋巴水肿和第二继发肿瘤等的发生率。也尤其适用于复杂靶区的治疗，包括内乳引流区，特殊解剖(漏斗胸，鸡胸，中央象限病灶)，假体重建术后靶区等，能较光子放疗带来更好的靶区覆盖。
面对乳腺癌质子治疗的巨大需求，现代短程/超短程放疗研究也需充分纳入质子治疗人群，以不断拓展前沿放疗技术的适宜人群。同时，基于质子治疗有限的可及性，NTCP模型指导下的质子治疗优选人群探索的研究也在不断发展，包括荷兰质子治疗工作组的心脏损伤NTCP模型以及UK PARABLE研究等19。另外，质子治疗精准的物理学优势也改变着腋窝的放疗格局。既往研究认为，豁免ALND患者的低腋窝复发率可能来自光子放疗技术应用下WBI对腋窝区域非计划性照射的贡献。瑞金医院放疗科基于临床实践发现，在早期乳腺癌WBI患者中质子调强放疗的腋窝非计划性照射剂量显著低于传统光子放疗。但是否会改变WBRT对腋窝局控的影响仍待探索，可能改变靶区勾画格局，包括高危患者需要明确勾画需要剂量覆盖的腋窝淋巴结，而低危患者可以安全豁免腋窝照射以更好地减轻相关毒副反应。
综合2024年乳腺癌放射治疗进展，个体化放疗决策仍是当前乳腺癌放疗领域的热点，包括不断拓展短程/超短程放疗的适应人群和治疗技术，持续优化区域淋巴结的局部处理策略。另外，质子治疗等新兴放疗技术的发展也使得现代放疗能够做到“更加轻松精准和有效”。
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撰稿丨上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈佳艺 徐菲菲 曹璐
编辑丨中国医学论坛报 桂晶晶
陈佳艺教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院
主任医师，博士生导师。现任上海交通大学医学院附属瑞金医院放射治疗科主任、上海市质子治疗转化研究重点实验室（筹）主任。
长期致力于恶性肿瘤放射治疗、质子治疗及正常组织放射性损伤的转化性研究。是国内首批提出“肿瘤心脏病学”概念的学者，对该交叉学科在我国的发展起着重要推动作用。是国内最早开展粒子治疗研究的学者之一，我国首套自主研发上市的质子治疗系统上市前临床试验主要研究者，瑞金医院质子治疗团队的首席专家。
目前担任上海市医学会肿瘤放射治疗专科分会主任委员，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专委会副主委，中国老年保健协会乳腺癌专委会副主委，CSCO神经肿瘤专委会副主委，中国抗癌协会粒子治疗专委会常委，CSCO 乳腺癌专委会、肿瘤放射治疗专委会和肿瘤心脏病学专委会常委等学会职务。
以第一作者或通信作者在国内权威，核心和SCI杂志上发表论文90余篇。先后承担国家自然基金面上项目，科技部国家重点研发项目，上海申康医院发展中心“三年行动计划”，上海市科委科技支撑项目和上海市科委自然基金等多项研究
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来源：壹生
