摘要：在现代医学不断追求突破的征程中，呼吸道合胞病毒（RSV）的预防和治疗一直是备受瞩目的难题。近期，若顺利，默沙东的Clesrovimab有望获得FDA批准，成为全球第三款RSV预防单抗。
在现代医学不断追求突破的征程中，呼吸道合胞病毒（RSV）的预防和治疗一直是备受瞩目的难题。近期，若顺利，默沙东的Clesrovimab有望获得FDA批准，成为全球第三款RSV预防单抗。
有望近期获批
Clesrovimab（MK-1654）是默沙东开发的一款长效单克隆抗体，其设计特点是无论婴儿出生体重如何，都可以相同的单次剂量进行给药，旨在为健康的早产儿、足月婴儿及高风险婴儿提供直接、快速且持久的保护，帮助他们在首个RSV季节抵御轻度、中度和重度RSV感染。
此外，Clesrovimab渗透性良好，研究发现其在鼻上皮内衬液中的浓度较高，这表明药物能有效分配到感染部位，增加预防感染的可能性。
Clesrovimab预防RSV的效果相当亮眼。已公布的关键性2b/3期临床试验CLEVER（该试验旨在评估Clesrovimab在首次进入RSV季节的健康早产儿和足月婴儿中的有效性和安全性）数据显示：与安慰剂相比，给药后第150天（5个月）RSV相关下呼吸道感染（MALRI）发生率降低了60.4%，RSV相关住院率和RSV相关下呼吸道感染（LRI）住院率分别降低84.2%和90.9%。
3期临床试验SMART(该试验旨在评估Clesrovimab Vs帕利珠单抗在患严重RSV疾病风险较高的婴儿和儿童中的安全性、有效性和药代动力学）的中期结果显示：截至第150天（5个月），Clesrovimab和帕利珠单抗的RSV相关MALRI发生率和RSV相关住院率也相当，而且两者的安全性相当。
基于上述研究结果，默沙东递交了Clesrovimab用于预防婴儿RSV感染的BLA。2024年12月，FDA受理该BLA，PDUFA日期为2025年6月10日。
在国内，CDE于2025年4月受理Clesrovimab的上市申请，且被CDE纳入优先审评，用于即将进入或出生在第一个RSV流行季的新生儿和婴儿预防RSV所致的下呼吸道感染。不过，Clesrovimab的上市申请出现在NMPA 5月30日发布的药品通知件送达信息中，笔者推测大概率是默沙东主动撤回了该上市申请。
目前，距离FDA的PDUFA日期仅剩几天。
RSV预防获重大突破
RSV是一种常见且具有高度传染性的呼吸道病原体，可导致各年龄段的人群出现急性呼吸道感染，并引起包括肺炎在内的下呼吸道疾病，其疾病负担在5岁及以下的儿童和65岁及以上的老年人中最为显著。
RSV预防就显得尤为关键。近年来，RSV的治疗和预防取得了不错进展。目前，全球监管机构已批准3款RSV疫苗，即辉瑞的Abrysvo、GSK的Arexvy和莫德纳的mRESVIA。
辉瑞的Abrysvo是一种无佐剂、双价疫苗，旨在预防RSV-A和RSV-B亚群引起的下呼吸道疾病（LRTD）。2023年5月，该疫苗被FDA批准用于预防60岁或以上个体由RSV引起的LRTD，随后被FDA批准通过对胎龄32至36周的孕妇进行主动免疫接种，预防RSV在出生至6个月大的婴儿中由RSV引起的严重LRTD（2023.08），以及用于18-59岁高风险人群预防RSV引起的LRTD（2024.10）。
GSK的Arexvy是全球首款获批的RSV疫苗，2023年5月被FDA批准用于预防60岁及以上人群由RS引起的LRTD，2024年6月被FDA批准用于50-59岁的RSV高危成人。不过与Abrysvo不同，Arexvy是一种佐剂疫苗，含有GSK专有的AS01E佐剂。
mRESVIA是一款针对RSV的mRNA疫苗，由编码稳定融合前F糖蛋白的mRNA序列组成，2024年6月被FDA批准用于预防60岁及以上成年人免受RSV感染引起的LRTD。
市场表现上，Arexvy 2023年销售额突破10亿美元，达到12.38亿英镑（约15.5亿美元），但2024年同比下降51%，仅有5.90亿英镑（约7.56亿美元）。Abrysvo也是类似处境，2023年销售额达8.90亿美元，2024年同比减少15%至7.55亿美元。mRESVIA 2024年第四季度收入仅有1500万美元，远低于市场普遍预期的2300万美元。
为何会出现如此状况？GSK和辉瑞在2024年财报中表示与美国疾控中心（CDC）调整推荐RSV接种人群有关。2024年6月，美国疾控中心调整了RSV疫苗的接种指南，建议所有75岁及以上的成年人以及60-74岁高风险人群接种单剂RSV疫苗。而此前CDC建议60岁及以上的成年人通过共同临床决策接种。
而CDC此举可能和RSV疫苗的潜在安全风险有关。2025年1月，FDA要求辉瑞和葛兰素史克（GSK）生产的呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗须在标签上增加有关罹患吉兰-巴雷综合征（GBS）风险的警告。
此外，全球监管机构还批准了2款RSV预防单抗，即MedImmune/阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠单抗）和赛诺菲/阿斯利康的Beyfortus（Nirsevimab，尼塞韦单抗）。
Synagis是一种人源化鼠单克隆抗体，靶向Pre-F融合蛋白的抗原表位II，1998年被FDA批准用于预防早产儿以及出生时患有某些肺部疾病或心脏病的婴儿因RSV引起的严重肺部疾病。Synagis给药繁琐，需要每月注射一次。Synagi是阿斯利康通过MedImmune获得，据悉其2009年最高销售收入约11亿美元，2022年、2023年其销售额分别为6.94亿美元和5.78亿美元。
Beyfortus是一种单剂次长效抗体，其靶向RSV融合（F）蛋白的F1和F2亚基跨越的高度保守表位，将其锁定在预融合构象中，从而阻止病毒进入宿主细胞。2022年10月，该药在欧盟获批，用于帮助新生儿和婴幼儿在第一个RSV流行季预防RSV引发的下呼吸道疾病，2023年7月在美国获批。尼塞韦单抗市场表现亮眼，据赛诺菲财报，2024年其销售额高达16.86亿欧元（约合18.29亿美元），同比增长214.4%。
整体来看，Abrysvo和Arexvy适应症人群一致，mRESVIA适应症人群相对受限，主要用于成人预防RSV，而Synagis和Beyfortus用于婴幼儿预防RSV，其中Beyfortus占据大部分市场份额。默沙东的Clesrovimab获批后将直接与Beyfortus进行市场竞争。
疫苗仍是主旋律
RSV药物市场规模不可小觑，数据显示，全球RSV药物（包括治疗药物及预防药物）市场规模预计将从2020年18亿美元增长至2030年超过百亿美元，年复合增长率超过20%。
鉴于RSV市场还有巨大的潜力待挖掘，越来越多的药企瞄准该领域。据不完全统计，全球还有多款在研RSV项目，详见下表。在研RSV项目主要集中在疫苗上，其中SP0125是减毒活疫苗，MKK900、ADV110、SCB-1019等是重组蛋白疫苗，SP0256、IN006、STR-VO03等是mRNA疫苗。
表1 部分在研RSV项目类型
数据来源：药智数据
给药途径上，SP0125和BLB-201通过鼻腔给药，其中SP0125是赛诺菲与美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）合作开发的一款针对RSV感染的鼻喷减毒活疫苗，主要瞄准婴幼儿人群。已公布的1/2期临床试验数据显示：两剂次RSVt疫苗具有与安慰剂相似的耐受性，并能够诱导93%的抗体反应。
BLB-201是一种借助副流感病毒5型(PIV5)编码全长RSV F蛋白后通过鼻腔途径递送抗原的减毒活疫苗，曾被FDA授予快速通道资格，用于预防老年人（>60岁）和儿科人群（
此外，部分在研RSV疫苗还是多联疫苗，如赛诺菲的RSV-MPV-PIV三联mRNA疫苗（SP0256）。该疫苗是一款针对RSV、人类偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒3型（PIV3）的三联mRNA疫苗，主要用于老年人。1/2期临床试验结果显示：该mRNA疫苗耐受性良好，显著提高RSV中和抗体应答，有望SP0256作为预防RSV、hMPV和PIV的呼吸道联合疫苗的重要治疗方式。
我国药企如艾棣维欣、三叶草生物等也积极开发RSV疫苗，其中三叶草生物自研的SCB-1019是一款未使用佐剂的二价重组蛋白RSV候选疫苗，包含两个稳定融合前构象的F抗原（A和B亚型RSV F蛋白）。已公布的1期临床试验结果显示：SCB-1019在未使用佐剂情况下，与GSK使用AS01E佐剂的Arexvy在老年人群组中诱导的RSV中和抗体水平相当，同时与Arexvy组相比，SCB-1019组耐受性明显更良好，其综合有效性和安全性可达潜在同类最佳。
迈科康生物的MKK900是首个获CDE批准临床试验的重组蛋白技术路线国产RSV疫苗，其采用新型MA103佐剂系统，既可大幅提升体液免疫应答水平，也可诱导显著的细胞免疫应答。临床前研究显示：MKK900具有良好的安全性、免疫原性，在动物攻毒模型中表现出良好的保护效果。2024年11月，MKK900的1/2期临床试验完成首例患者给药。
在研RSV抗体较少，其中泰诺麦博的TNM001进展较快，其3期临床试验已于2025年1月成功实现1500例试验参与者入组。该药是泰诺麦博自主开发的长效抗RSV中和抗体药物，能够特异性结合融合前F蛋白（Pre-F），阻断RSV进入宿主细胞，从而阻断病毒的感染传播。已公布的2b期临床试验结果显示：在为期5个月的RSV流行季内，TNM001能显著降低RSV引起的需就医的呼吸道感染发生率和RSV相关的住院率，且在高危人群亚组（早期或中期早产儿和患有先天性心脏缺陷或早产儿慢性肺疾病的婴儿）中的保护率尤为显著。同时，TNM001表现出良好的安全性。
结语
RSV市场潜力巨大，国内外药企均试图从中分一杯羹。目前来看，RSV市场主要被GSK、阿斯利康、辉瑞、赛诺菲等MNC占据，不过默沙东也将携Clesrovimab入场，其入局将进一步加剧RSV领域的竞争。我国药企也积极开发RSV项目，其中泰诺麦博的TNM001已进入3期阶段。期待未来RSV领域有更多的产品获批上市，改善RSV感染带来的严峻局面。
1.《K药逼近专利悬崖，默沙东进军长效抗体！辉瑞、GSK、赛诺菲、AZ……RSV百亿美金赛道分野？》医药经济报
2.《头对头GSK Arexvy结果积极！中国RSV疫苗界杀出一匹黑马》E药经理人
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来源：药智网
