摘要：膀胱癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其发生与环境暴露和生活方式密切相关。吸烟被公认为膀胱癌的主要风险因素之一，其中烟草中的多环芳烃类前致癌物（如苯并芘，BaP）通过代谢活化可诱发基因突变。然而，不同组织暴露于这些化合物后所表现的基因组突变模式存在显著差异，具体的

膀胱癌是泌尿系统中常见的恶性肿瘤，其发生与环境暴露和生活方式密切相关。吸烟被公认为膀胱癌的主要风险因素之一，其中烟草中的多环芳烃类前致癌物（如苯并芘，BaP）通过代谢活化可诱发基因突变。然而，不同组织暴露于这些化合物后所表现的基因组突变模式存在显著差异，具体的致癌机制仍不完全清楚。现有研究表明，膀胱上皮组织具备代谢外源性化合物的能力，但这一代谢过程可能同时导致前致癌物的活化，进而诱发肿瘤相关突变。然而，膀胱癌的基因组突变特征与吸烟相关的具体联系仍未被完全阐明。

近年来，随着全基因组测序技术的快速发展，研究者能够通过对突变基因的分析，揭示致癌物在特定组织中的致癌作用。然而，如何通过体外模型直接验证吸烟相关致癌物在膀胱上皮中的作用，依然是研究中的一个难点。

2020年，《European Urology》发表了一篇题为Procarcinogen Activation and Mutational Signatures Model the Initiation of Carcinogenesis in Human Urothelial Tissues In Vitro的论文。研究通过建立体外尿路上皮细胞模型，系统分析了苯并芘的代谢活化及其诱发的基因组突变特征，为进一步揭示吸烟与膀胱癌发生之间的分子机制提供了重要的实验依据。这项研究首次证明了苯并芘在膀胱上皮中的激活及其诱发的典型基因突变特征，为未来膀胱癌的研究提供了新的视角。

研究结果

1.基因突变特征的识别：①暴露于BaP的膀胱上皮细胞中，显著出现C > A转换突变，这与吸烟相关的癌症中体细胞突变目录(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer, COSMIC)中突变特征-单碱基替换(single base substitution, SBS4)高度吻合。②检测到双碱基替换（CC > AA），与COSMIC特征-双碱基替换(doublet base substitution, DBS2)一致。③观察到C碱基在同聚物区域的插入/删除突变（COSMIC, insertion/deletion, ID3），进一步证明BaP诱导了膀胱癌中的基因突变特征。

2.膀胱癌驱动基因的作用：①某些与膀胱癌相关的驱动基因（如KMT2D、KMT2C和CDKN1A）在BaP暴露后的细胞中显著发生突变。②驱动基因的突变频率表明，它们可能在膀胱癌的发生中受到选择性压力的影响。

3.突变过程的局限性：①研究中未发现膀胱癌中最常见的APOBEC突变特征（如SBS2和SBS13），表明BaP诱导的突变与APOBEC介导的单链DNA编辑无直接关联。②暴露于BaP的膀胱上皮细胞中，虽然显示了吸烟相关的突变特征，但并非完全覆盖膀胱癌的突变机制，提示其他未知因素的存在。

实验方法的示意图

衍生自BaP暴露的功能性分化的NHU细胞的突变特征

研究总结

本研究直接证明BaP在膀胱上皮中可被激活，诱发吸烟相关的基因突变特征，与膀胱癌的COSMIC特征高度一致。发现了关键驱动基因的突变，揭示其在膀胱癌发生中的重要作用。同时，研究表明膀胱癌的突变机制并非仅由吸烟致癌物决定，还可能涉及其他未知因素。本研究提供了解析膀胱癌致癌机制的体外模型，为进一步研究其他致病因素奠定了基础。

执行：Lya

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来源：医脉通泌尿外科