中南大学湘雅医院神经内科2024年度十大代表性成果

摘要：学界中流，杏林岱岳。回眸2024年，湘雅医院神经内科秉持“求真求确，必邃必专”之精神，深耕神经科学领域前沿研究，再创佳绩，最新学术成果为国内外医者提供了洞察神经系统疾病的新视角，也为临床实践和患者诊疗开辟了新径。值此岁末之际，特择2024年度十大代表性成果，诚

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学界中流，杏林岱岳。回眸2024年，湘雅医院神经内科秉持“求真求确，必邃必专”之精神，深耕神经科学领域前沿研究，再创佳绩，最新学术成果为国内外医者提供了洞察神经系统疾病的新视角，也为临床实践和患者诊疗开辟了新径。值此岁末之际，特择2024年度十大代表性成果，诚邀诸位同道共赏品鉴。

1、利用PD-MDCNC平台数据揭示帕金森病致病因素，多角度解析帕金森病的遗传致病机制

唐北沙教授、郭纪锋教授、刘振华副教授团队基于建立的中国帕金森病及运动障碍疾病多中心数据库及协作网共享平台（PD-MDCNC）聚焦帕金森病（PD）的遗传学研究，取得了系列多中心临床研究成果，包括首次系统分析了中国PD人群RAB32基因变异谱，发现RAB32 R76H/C变异可能与PD风险有潜在关联性，而 S71R变异在中国人群及东亚人群中极其罕见，提示该基因变异存在明显种族特异性效应（Lancet Neurology, 2024. IF = 46.5）；揭示了GBA1基因突变导致PD发生的分子机制，及其与PD的临床表现、疾病进展和并发症风险密切相关（Translational Neurodegeneration，2024. IF=10.8）；探究了iPLA2β酶在神经退行性疾病中的分子机制，并总结了针对iPLA2β功能缺陷的治疗策略，同时扩展了PLA2家族基因遗传谱，并提示了PLA2超家族在PD中的潜在风险作用。这些研究成果加深了对PD遗传机制的理解，为PD的早期诊断、治疗和预防提供了重要的理论支持和新的视角（Pharmacological Research, 2024, IF=9.1）。

2、利用DNA四面体共载CpG和芦丁治疗脑出血：协同清除血肿和抑制神经炎症

脑出血因其高死亡率和致残率而面临巨大挑战，主要归因于脑血肿占位效应及随后的神经炎症。迅速清除血肿对改善预后至关重要，但现有的治疗尚不完善。中南大学湘雅医院肖波教授团队王晶博士后与周文虎教授团队合作发现，CpG可通过增强小胶质细胞/巨噬细胞对表达CD47的红细胞的吞噬作用达到清除和控制血肿的治疗目的。但研究亦发现，单独使用CpG治疗有一定的局限性，如小胶质细胞/巨噬细胞吞噬红细胞会加剧局部脑组织的氧化应激，并引发神经炎症反应。因此，研究以DNA四面体作为载体，构建同时包裹CpG与芦丁（具有抗炎和抗氧化作用的类黄酮小分子化合物）的DNA药物共递系统，为脑出血的早期治疗提供了新的视角（Advanced Functional Materials，2024，IF=19.6）。

3、揭示中国额颞叶痴呆遗传突变谱特征，探寻血浆生物标志物诊断效能

额颞叶痴呆（FTD）是早发性认知障碍的第二常见病因，约占所有变性病性痴呆的10%。遗传因素在FTD发病机制中发挥重要作用。目前国内尚缺少FTD大型临床队列研究。沈璐教授团队建立了国内规模较大的FTD临床队列和生物样本库，系统揭示了中国FTD患者的临床、遗传突变谱和血浆生物标志物特征。该研究在248例FTD患者中鉴定出48个致病或可能致病的基因突变位点，19.4%的FTD患者携带致病基因突变，也是目前国内单中心报道致病基因突变频率最高的FTD临床队列；其中最常见的是C9orf72动态突变（5.2%，13/248），其次是MAPT （4.8%）、CHCHD10（2.4%）和GRN（1.6%），该项成果打破了既往多个学者关于C9orf72突变在亚洲FTD患者中罕见的假说。近年来关于靶向C9orf72、MAPT、GRN的基因治疗已进入临床试验阶段，明确基因诊断有望为FTD患者治疗带来希望。研究进一步发现四种血浆生物标志物（GFAP、α-syn、NfL 和 P-tau181）水平在FTD患者中均显著升高，且GFAP和α-syn对FTD及其各种亚型的诊断效能最高，而致病基因突变对患者标志物水平无显著影响。该项研究拓宽了中国FTD临床表型和遗传谱特征，揭示了外周血标志物诊断FTD的效能（Alzheimer’s & Dementia, 2024, IF=13.1）。

4、从“系统-中枢”免疫炎症切入发掘颞叶癫痫中枢炎症调控的干预新靶点

颞叶癫痫（TLE）是常见的成人局灶性癫痫，常常趋向于药物难治，探索针对TLE有效的治疗方式，始终是癫痫学界长期的重点。越来越多的研究发现，中枢炎症和系统性炎症在TLE的发生与发展中起到了重要作用。冯莉教授团队通过研究发现，外周血CD4+T细胞Th1/Th2失衡不仅是机体系统炎症的生物标志物，更可能是调控TLE中枢炎症的关键。激活的CD4+T细胞可穿越受损的血脑屏障，与中枢小胶质细胞产生交互作用，通过调控中枢炎症并最终影响癫痫的疾病进程。同时，Notch1作为一个潜在的治疗靶点，可能参与了CD4+T细胞Th1/Th2分化和中枢趋化入脑的调控，为癫痫及其他可能存在“外周—中枢免疫炎症”机制的疾病治疗提供了全新的视角（Advanced Science, 2024, IF=16.3）。

5、首次揭示精神疾病与阿尔茨海默病及认知域受损之间的关联

沈璐教授与焦彬副研究员团队首次联合真实世界数据和孟德尔随机化因果推断方法，发现了双相情感障碍与阿尔茨海默病风险增加存在关联，并揭示了精神分裂症、双相情感障碍和强迫症谱系障碍等精神疾病在不同认知域的特征性受损。本研究分析了来自486,297名英国生物银行（UK Biobank）参与者的数据，根据精神障碍病史对其进行分组，以识别AD的风险和认知障碍特征。此外，还使用孟德尔随机化进一步评估了因果关系。本研究基于大样本人群的观察性研究和孟德尔随机化提供了一致的证据，表明精神疾病是AD的独立风险因素。在痴呆发生之前，患有精神疾病的个体已经表现出不同的认知域受损。对这些精神疾病中的认知障碍进行早期检测对于AD的预防至关重要（Alzheimer’s & Dementia, 2024, IF=13.1）。

6、AI赋能精绘眼动-步态特征，助力脑小血管病认知障碍早期识别

脑小血管病（CSVD）是一系列临床、病理、影像综合征，认知障碍和步态障碍是其主要的临床表现。谷文萍教授团队联合首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队深入探讨了人工智能辅助技术测量的眼球运动和步态特征在CSVD 认知功能障碍中的鉴别效果。研究基于2个大样本队列，首先在一项多中心、基于医院人群的CSVD队列（CIBB-CSVD）步态亚组（n=194）中筛选出与认知显著相关的眼动-步态特征，之后在丽水社区队列的早期CSVD人群（n=319）中进行验证，最后通过构建模型进一步验证了上述眼动-步态特征（反扫视准确性、跨步速度与摆动速度）结合年龄和受教育程度，在鉴别医院以及社区CSVD人群的认知障碍具有中等以上准确性（ROC曲线下面积0.7~0.9）。研究表明特定的眼动-步态特征有望成为未来CSVD 认知功能障碍的重要行为生物标志物(Alzheimer's & Dementia, 2024, IF=13.1)。

7、多组学解析长寿人群脑肠轴，为健康老龄化启新径

沈璐教授团队招募了83例大于90岁的长寿人群（平均年龄：94岁）和81例与长寿人群共同居住的年轻家属（平均年龄：64岁），在完成认知功能评估的同时，收集了长寿人群的粪便样本，并完成粪便非靶代谢组和宏基因组检测，同时利用近红外光谱设备（NirSmartII-3000A）采集了静息态脑功能特征。研究发现天门冬酰胺肠球菌、哈氏梭菌和产甲酸草酸杆菌这三种在长寿人群中富集的肠道微生物菌具有合成γ-氨基丁酸、谷氨酸和胍精胺等神经活性物质的能力，并与相应的神经活性物质共同促进了长寿人群中增强的脑功能连接。且进一步发现在认知功能正常的长寿人群中，神经活性物质水平、天门冬酰胺肠球菌丰度以及增强的功能连接明显高于认知功能受损的长寿人群。这表明潜在有益的肠道微生物可能通过合成神经活性化合物和增强大脑功能连接来间接提高认知储备。这项研究将为我们更好地理解长寿与微生物及其代谢产物之间的关系提供重要线索，有望为延缓衰老、促进健康老龄化提供新的思路和方法（Gut Microbes，2024，IF=12.2）。

8、脊髓小脑性共济失调遗传基础解析和临床诊治共识制定

脊髓小脑性共济失调（SCA）是一大类具有高度临床和遗传异质性的神经退行性疾病，目前已有超过50种亚型。江泓教授团队纳入目前为止最大的SCA3队列，首次探究了GLS基因的GCA重复对SCA3的发病年龄修饰作用，发现GLS基因非扩增的中等长度GCA重复可延迟SCA3的发病，为揭示SCA3的遗传和临床异质性提供了新的见解（Movement Disorders，2024，IF=7.4）。同时，建立了中国SCA27B队列，揭示了中国共济失调队列SCA27B的遗传和表型谱，发现中国共济失调人群中SCA27B的发病率为1.3%，明显低于欧美地区，首次报道了FGF14双等位基因（GAA）202/222可能致病；在母系传递过程中，FGF14的GAA重复范围可由非致病区间（GAA）200–249扩展为致病区间（GAA）≥250（eBioMedicine，2024，IF=11.1）。此外，代表中华医学会神经病学分会神经遗传学组牵头制定了《中国遗传性共济失调诊治专家共识2024》，该共识在2015版的基础上进行了修订和更新，对遗传性共济失调的分子分型、临床表现、辅助检查、诊断、鉴别诊断、治疗及遗传咨询进行了系统总结，为该类疾病的精准诊疗指明了方向（中华神经科杂志，2024）。

9、牵头制定中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识

由肖波教授牵头，联合四川大学华西医院周东教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院朱遂强教授为共同通讯，赵海婷副教授和解媛媛副教授执笔，中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组专家共同讨论完成的《中国遗传性癫痫的诊治和临床咨询专家共识》，于2024年9月在《中华神经科杂志》发表。该共识聚焦遗传因素这一癫痫发作的关键病因，对不同类型的遗传性癫痫从表型、诊断、治疗到临床咨询进行了全面且系统的总结。其发布填补了我国在遗传性癫痫规范化管理领域的空白，为相关医疗人员提供了权威、专业的指导，有助于提升我国遗传性癫痫的整体诊疗水平，改善患者的预后和生活质量，具有重要的临床实践意义和学术价值。

10.高血糖促进铁基药物洗脱支架降解，抑制支架植入部位再内皮化进程

支架内再狭窄（ISR）是支架植入术后的严重并发症，而内皮化延迟是导致ISR的关键，揭示内皮化延迟致病机理是脑血管介入领域亟待解决的瓶颈问题。湘雅医院神经内科脑血管病亚专科仇东旭科研团队联合深圳领先动物实验中心及深圳元心生物科技，通过构建糖尿病合并颈内动脉狭窄大动物疾病模型，应用流式细胞术，单细胞测序及代谢多组学分析等技术，揭示高血糖促进铁基药物洗脱支架降解，支架表面药物涂层呈“倒钟样”释放模式，该模式大大延迟了支架植入部位血管再内皮化进程，研究结果于2024年3月发表于《Acta Biomaterila》（IF=10.63）。该研究还证实严格的血糖调控可降低支架表面药物涂层降解速率，支架表面药物涂层释放曲线趋于平缓，再内皮化进程加快。该研究对于促进支架植入术后快速内皮化进程提供了新的干预视角。