摘要：中国公司在奥希替尼耐药后治疗策略的开发上非常活跃，HER3 ADC、Trop-2 ADC展示了积极的数据，三代EGFR+MET双靶的方向和四代EGFR已经表现出治疗潜力。
//
中国公司在奥希替尼耐药后治疗策略的开发上非常活跃，HER3 ADC、Trop-2 ADC展示了积极的数据，三代EGFR+MET双靶的方向和四代EGFR已经表现出治疗潜力。
2025年ASCO文章回顾
亚盛医药：从纳斯达克IPO到8次亮相ASCO
大涨17.64%！连涨五日！谁是赢家？
在2025 ASCO会议中，针对奥希替尼耐药后治疗策略的探索各显神通。
虽有HER3 ADC的失利，但本土Biotech映恩生物和百利天恒的产品都展现出不错的早期数据。领先于Dato-DXd和Trodelvy，科伦博泰的Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗在二线NSCLC的EGFR耐药治疗中首先撞线。MET和三代EGFR联合方案在EGFR耐药后的MET突变显示出治疗潜力。国产迪哲医药的四代EGFR药物DZD6008初露锋芒。
HER3 ADC“后继有人”
HER3靶向ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在今年ASCO会议上遭遇失利，且撤销了之前向FDA递交的上市申请。
3期研究Herthena-Lung02研究数据显示，主要终点中位无进展生存期（mPFS）虽具有统计学意义的改善，即P=0.011，但mPFS相比化疗组仅有0.4个月的改善（5.8个月 vs 5.4个月）。安全性方面也暴露出问题，药物相关间质性肺疾病（ILD）14例，其中有2例死亡。
来源 | ASCO摘要
HER3-DXd的折戟并未影响同靶点的后继者们。中国Biotech在ASCO中公布的两项研究结果，又给HER3靶点注入了新希望。
映恩生物披露了HER3 ADC药物DB-1310在标准治疗失败的晚期实体瘤患者的1/2a期研究结果。其中在EGFR突变NSCLC亚组中，未经确认的客观缓解率（uORR）达44%，疾病控制率（DCR）高达91%，mPFS为7.0个月，中位总生存期（mOS）为18.9个月。尤其是在5.5mg/kg剂量组中，uORR高达66.7%。
公司还自主研发了一款EGFR×HER3双抗ADC管线DB-1418，该产品以5000万美元首付款授权给DualityBio，并于近期获得FDA批准开展临床。
另一项研究来自百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC iza-bren（BL-B01D1）。这项1期临床研究纳入了经典EGFR突变外的不同突变类型的NSCLC患者，且包含了接受1线、2线、3线及以上治疗的各类患者。
来源 | ASCO摘要
研究显示，患者整体的ORR为46.2%，cORR为39.7%，DCR为85.9%，mPFS为7.0个月。细分人群中，在EGFR 20外显子插入突变和非经典突变患者中cORR达69.2%，DCR为92.3%，mPFS为10.5个月。
Trop-2崭露头角
与HER3 ADC失利不同，Trop-2 ADC则在2025 ASCO中展现出优势。
科伦博泰披露了核心产品Trop-2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）的3期Opti-TROP Lung-03研究结果。该研究的所有患者均携带EGFR突变，且接受三代EGFR药物治疗。
结果显示，sac-TMT在主要研究终点ORR中达到45.1%，对照组多西他赛仅有15.6%，两组相差接近30%。次要终点mPFS也显示出阳性结果，sac-TMT达到6.9个月，而多西他赛组仅为2.8个月。
来源 | ASCO摘要
凭借此数据，sac-TMT在2025年3月获得NMPA批准拓展新适应症，治疗经EGFR-TKI和含铂化疗（序贯或联合）治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌。
回顾2024 ASCO，同属Trop-2 ADC赛道的Dato-DXd和Trodelvy都在单药二线NSCLC治疗中失利，彼时sac-TMT就将目光聚焦在EGFR突变的细分领域中。如今该研究的积极结果也使其超越Dato-DXd和Trodelvy，成为全球首个在肺癌适应症获批上市的Trop-2 ADC药物。
联用的智慧
MET过表达是EGFR-TKI治疗进展的主要耐药机制，针对该方向的治疗方案多采用联合用药方式。
今年ASCO公布了阿斯利康/和黄医药联合开展的奥希替尼联合赛沃替尼3期临床研究SACHI的结果。试验共纳入211位一线EGFR-TKI治疗失败、局部晚期或转移性EGFR突变且MET扩张的NSCLC患者。
结果显示，研究者评估的治疗组mPFS达到8.2个月，化疗组为4.5个月；独立审查委员会（IRC）评估的mPFS分别为7.2个月和4.2个月；ORR分别为58%、34%；DCR分别为89%、67%；中位缓解持续时间（DoR）分别为8.4个月、3.2个月。
再看同类研究，鞍石生物公布了伯瑞替尼联合安达替尼（PLB1004）的1b/2期KYLIN-1研究结果，在入组的85例患者中观察到ORR为48.3%，DCR为85.1%，mPFS达到11个月。
上述两项研究均是三代EGFR+MET小分子的组合。事实上，三代EGFR与c-Met ADC联合对EGFR耐药后的MET扩增或过表达同样展示出治疗潜力。
在2025 ASCO上，荣昌生物披露了c-Met靶向ADC RC108联合伏美替尼的临床1b/2期疗效数据。在MET免疫组化（IHC）细分的两组患者中，ORR分别达到40.5%和61.1%，mPFS分别为7.1个月和8.2个月。荣昌生物公开表示，正在筹备该联合疗法的3期临床研究。
四代EGFR初露锋芒
四代EGFR开始展现初步疗效。2025 ASCO展示的有迪哲医药的DZD6008、威尚生物的WSD0922-FU、韩国J INTS BIO公司的JIN-A02、CCM Biosciences开发的CCM-205和CCM-308。
大多的四代EGFR开发只针对奥希替尼耐药的C797S突变激酶抑制，迪哲医药的DZD6008则对多种EGFR突变具有广谱活性，包括EGFR致敏突变（L858R/del19）、耐药双突变（T790M和L858R/del19）和三重突变（C797X、T790M和L858R/del19）。
ASCO中公布的是针对晚期EGFR突变阳性NSCLC的1/2期研究（TIAN-SHAN2），共入组12例患者，10例（83.3%）显示靶病灶肿瘤缩小。在起始剂量20mg及更高剂量组，携带多种不同EGFR突变类型的患者中均观察到肿瘤部分缓解（PR）。未报告剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量。
DZD6008另外一项值得关注之处是，在基线脑转移患者中具有血脑屏障穿透性，临床表现为，脑脊液中药物浓度与游离血浆药物浓度比值超过1。
威尚生物的WSD0922-FU在ASCO中展示了研究海报，未披露试验数据。目前全球的四代EGFR大多都在临床1期和2期，既往的研发并不顺利，有多款药物如BLU-945、BBT-176、EAI045等停止开发。
本土四代EGFR研究，除了ASCO中披露的两个之外，还有翰森制药的HS-10504、浦合医药的PH009-1、正大天晴的TQB3002等。其他的创新疗法如三抗、EGFR PROTACs也在积极开发中，为EGFR耐药突变治疗提供更多可能性。
编辑 | 姚嘉
总第2460期
访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看
来源：研发客一点号
