CAR-T“死亡之吻”

摘要：CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤中仍面临诸多挑战。其中，最突出的问题是中靶脱瘤毒性（on-target off-tumor toxicity）。由于实体瘤的靶点多数为肿瘤相关抗原（TAA），而这些靶点在正常组织中也有表达，因此CAR

CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但在实体瘤中仍面临诸多挑战。其中，最突出的问题是中靶脱瘤毒性（on-target off-tumor toxicity）。由于实体瘤的靶点多数为肿瘤相关抗原（TAA），而这些靶点在正常组织中也有表达，因此CAR-T细胞可能会误伤正常组织，从而引发严重的毒副作用。

1月22日，最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇封面论文中，易慕峰联合上海交通大学附属仁济医院翟博教授（现同济大学附属东方医院微创介入治疗中心主任）等团队开发了Peri Cruiser®创新技术平台，通过调整CAR-T细胞在体内的组织分布，显著减少了因肿瘤相关抗原（TAA）在正常组织中的表达而导致的中靶脱瘤毒性。这一平台不仅保留了CAR-T对原位肿瘤的杀伤能力，还能很好地控制肿瘤转移，为CAR-T在实体瘤治疗中的应用提供了突破性的解决方案。

CAR-T死亡之吻 | 该封面图展示了经过工程改造后降低了脱瘤（off-tumor）毒性的CAR-T细胞（绿色），形成功能性免疫突触，准备杀死结肠癌细胞（洋红色）。细胞核用蓝色表示。尽管CAR-T细胞在癌症治疗中取得了成功，但由于缺乏独特的肿瘤抗原，往往会导致中靶脱瘤（on-target, off-tumor）毒性。为了克服这一临床挑战，Wang等人通过基因修饰CAR-T细胞来改善肿瘤特异性靶向，防止其与内皮细胞相互作用，降低CAR-T细胞迁移到健康组织的能力，同时保留了其进入和根除肿瘤的能力。这项研究提出了改进CAR-T细胞疗法的新方法——最小化其毒性，同时增强其抗肿瘤潜能。（来源：Science Translational Medicine）

Peri Cruiser®技术平台基于多重shRNA技术在一个慢病毒载体上同时实现CAR的表达和敲低多个T细胞关键粘附和迁移分子（CD11a, CD49d, and PSGL1）的表达，可以显著降低CAR-T细胞在正常组织中的毒性。研究结果显示，该技术能够显著降低CAR-T进入正常组织（例如肝脏和肺），而保留了进入肿瘤的能力。

通过连续杀伤等多种体外实验证明，降低黏附分子的表达能够增强CAR-T细胞对肿瘤的持续杀伤能力，并降低耗竭marker的表达，提高了记忆细胞的比例，同时对CAR-T与肿瘤细胞免疫突触的形成没有影响，显示出该技术平台的多种优势。