兰州大学天然药物化学生物学团队发布2024年农药植保类代表性研究成果

摘要：近年来，兰州大学天然药物化学生物学刘映前教授团队课题组以“天然药物化学生物学”为主要研究方向，系统开展了基于中药与天然源生物活性功能分子的先导发现、多样性导向合成、药效评价及其应用开发研究，其主要研究聚焦：[1] 抗肿瘤药物的先导发现、设计合成及其应用开发；[

近年来，兰州大学天然药物化学生物学刘映前教授团队课题组以“天然药物化学生物学”为主要研究方向，系统开展了基于中药与天然源生物活性功能分子的先导发现、多样性导向合成、药效评价及其应用开发研究，其主要研究聚焦：[1] 抗肿瘤药物的先导发现、设计合成及其应用开发；[2] 抗菌药物的先导发现、设计合成及其应用开发；[3] 基于天然源生物碱导向的药物化学生物学创新路径实践、类药性潜在化学空间探索与药物先导分子发现。其研究成果先后在J. Med. Chem、Med. Res. Rev.、Europ. J. Med. Chem、J.Agric. Food Chem.等高水平SCI论文发表130余篇，多篇论文入选高被引论文， 2023年、2024年连续入选全球前2%顶尖科学家排行榜。受邀以“西部及一带一路中药及药用植物资源“为主题在药物化学Top杂志Med. Res. Rev.撰写了专题性系列综述，作为副主编参编论著4部，为《The Alkaloids: Chemistry and Biology》专刊撰写题为《Biology of Quinoline and quinazoline alkaloids》章节内容。申请国家发明专利150余件，PCT专利1件，申请软件著作权8件，专利转让50余件。作为牵头人承担《甘肃省中药炮制规范》（2009年版）中药典品种特殊炮制规格标准制修订项目，46项中药炮制规范行业标准（2020年版）。主持国家重点研发计划课题、国家自然科学基金、甘肃省重大专项、甘肃省重点研发计划国际科技合作专项、甘肃省重点研发计划、甘肃省科技创新专项等科技项目30余项，服务企业合作横向项目以及与企业联合的产学研课题70余项，先后获甘肃省科技进步奖、浙江省科技进步奖、甘肃药学会药学发展奖、中华中医药学会科学技术奖（政策研究奖）、西部药学之星、甘肃省智库课题研究成果奖、第十四届梁希林业科学技术奖等奖励。

为了更好地了解刘映前教授团队的研究，本简讯汇总了该团队在2024年发表的12篇代表性研究论文。

【1】通过化合物库筛选出一种靶向H2A.X的治疗膀胱癌的候选先导化合物

2024年9月5日，范光锐为第一作者，刘映前教授和王志平教授为共同通讯作者在Bioorganic Chemistry（2区，IF = 4.5）上发表了题为“FL118: A potential bladder cancer therapeutic compound targeting H2A.X identified through library screening”的研究论文。（DOI: 10.1016/j.bioorg.2024.107802）

针对膀胱癌的治疗受到药物疗效低和耐药性等诸多因素限制。本研究送课题组建立的喜树碱类化合物库中筛选出一类对膀胱癌具有高活性的喜树碱衍生物。在 T24 和 J82 细胞中共筛选出 135 种化合物，显示 FL118 显著抑制 GC （吉西他滨 + 顺铂）敏感/不敏感细胞的增殖。FL118 在类器官和 3 个 GC 不敏感的患者来源异种移植物中表现出优异的渗透和杀伤能力。采用化学蛋白质组学和对接计算来鉴定结合蛋白，表明FL118 可以结合到 H2A.X 。细胞热位移测定和表面等离子体共振（Kd= 3.77E-6）的结果支持上述发现。荧光定位显示FL118 在细胞核内广泛结合。此外，WB 显示FL118增加了细胞 DNA 损伤，导致显着的细胞周期抑制。FL118 与 H2A.X的结合进而阻碍了损伤修复过程，导致细胞凋亡。在用FL118治疗的小鼠中观察到可控的不良反应。总之，FL118 可能是一种优秀的抗膀胱癌化合物，可作为与H2A.X和DNA结合的分子胶。DNA 损伤修复介导的对 GC 方案引起的 DNA 损伤的耐药性可被 FL118 逆转。FL118的这种独特机制有可能补充现有的膀胱癌主流治疗方法。

【2】新型异白叶藤碱衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究

2024年9月16日，丁艳艳为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Design, Synthesis, and Antimicrobial Activity Evaluation of NovelIsocryptolePIne Derivatives against Phytopathogenic Fungi and Bacteria”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.4c03976）

本文在异白叶藤碱的基础上，采用Fischer吲哚合成法合成了四个系列的衍生物：Y、Da、Db和Dc。进一步评估了这些衍生物对8种植物病原体的抗菌活性。结果表明，Dc-2对灰霉病菌具有最佳的抗真菌作用，其EC50值高达1.29 μg/mL。此外，体内活性测试表明，Dc-2在200μg/mL时对苹果的保护作用为82.2%，优于嘧霉胺（45.4%）。同时，通过扫描电镜和透射电镜发现，化合物Dc-2影响菌丝体的形态。PI和ROS染色发现化合物Dc-2会损伤细胞膜。通过细胞内容物泄漏等实验，发现化合物Dc-2改变了细胞膜的通透性，并导致细胞中物质的泄漏。根据上述研究，化合物Dc-2可以作为抗菌的候选先导分子进一步开发利用。

【3】源于天然奎宁生物碱的导向的全新喹啉化学实体的设计合成与生物活性评价研究

2024年10月3日，秦露露为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Quinoline Derivatives against Phytopathogenic Bacteria Inspired from Natural Quinine Alkaloids”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.4c05509）

本文通过引入抗菌的活性片段氨基醇，设计合成了一系列2-（三氟甲基）-4-羟基喹啉衍生物，评价了它们对植物病原菌的抗菌活性。值得注意的是，化合物Qa5在体外表现出优异的抗菌活性，对水稻白叶枯病菌（Xoo）的最低抑菌浓度（MIC）值为3.12 μg/mL。此外，体内试验表明，200 μg/mL浓度下Qa5对水稻枯萎病的保护效果（33.0%）优于商业药物叶枯唑（18.3%），而治疗效果（35.0%）与叶枯唑（35.7%）相当。Qa5的抗菌机制表明，它通过诱导Xoo的细胞内氧化损伤和破坏细菌细胞膜的完整性来影响细菌的活性。以上结果表明，新型喹啉衍生物Qa5具有优异的体外和体内抗菌活性，表明其具有作为新型绿色农业抗菌剂的潜力。

【4】醛基硫脲和噻唑肼衍生物的设计合成与生物活性评价研究

2024年10月10日，王艺荣为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science（1区，IF = 3.8）上发表了题为“Desgin and Synthesis Aldehydes-Thiourea and Thiazolyl Hydrazine Derivatives as Promising Antifungal Agents against Monilinia fructicola”的研究论文。（DOI：10.1002/ps.8417）

本研究合成了醛基硫脲和噻唑肼衍生物，评估了它们的抗真菌活性。研究结果表明，大多数化合物对6种植物病原真菌和4种收获后真菌具有广谱抗真菌活性。值得注意的是，化合物LN18对Monilinia fructicola的抗真菌活性最好，EC50 值为0.17 µg/mL，优于商业杀真菌剂纳他霉素。结构-活性关系（SAR）研究表明，结构中不饱和双键的存在和碳链的长度是影响抗真菌活性的主要因素。不饱和双键的存在和碳链的增加大大提高了对受试真菌的抑制活性。初步机理研究表明，LN18能破坏菌丝体质膜的完整性，导致细胞内核酸和蛋白质的泄漏，并诱导细胞内ROS水平的升高，从而发挥其抗真菌作用。此外，化合物LN18在体内的抗真菌作用更强，植物毒性优于纳他霉素。因此，醛基硫脲和噻唑肼衍生物对植物病原真菌具有显著的抗真菌功效，为进一步开发高效、经济、安全的抗真菌剂奠定基础。

【5】E，E-2，4-壬二烯醛对匍匐根霉的抑菌作用及其采后病害控制潜力

2024年11月8日，王艺荣为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Antifungal Effects and Postharvest Diseases Control Potential of E, E-2, 4-Nonadienal against Rhizopus stolonifer”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.4c06588）

病原微生物是食品变质的重要原因，对产品质量和人类健康都有不利影响。本研究评价了34个醛类化合物对食源性和植物病原真菌的抗真菌活性，确定了8种有前途的先导化合物。其中，E、E-2、4-壬二烯醛对匍匐根霉效果最佳，EC50 为11.29 μg/mL11.29 μg/mL。体外试验表明，E、E-2、4-壬二烯醛通过直接接触和熏蒸显着影响匍匐罗叶霉。初步作用方式（MOA）研究表明，它有效抑制孢子萌发，破坏麦角甾醇生物合成，诱导氧化应激，影响真菌细胞膜的通透性并改变菌丝体形态。此外，E、E-2、4-壬二烯醛显著减少了孢子感染的樱桃番茄贮藏的软腐病，并显示出低毒性。因此，以E、E-2、4-壬二烯醛为代表的醛类是潜在的食品和农业防腐剂，具有高效、安全性和成本效益等优点。

【6】新型四氢咔唑衍生物的设计合成与生物活性评价研究

2024年12月5日，丁艳艳为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science（1区，IF = 3.8）上发表了题为“Design, synthesis and antimicrobial activity evaluation of novel tetrahydrocarbazole derivatives against phytopathogenic fungi and bacteria”的研究论文。（DOI：10.1002/ps.8567）

本研究采用费歇尔吲哚合成法和活性片段拼接策略，以THCz生物碱为先导分子，设计合成了一种新型的类药性化学实体，评估了这些衍生物对植物病原细菌和真菌的抗菌活性，并讨论了其构效关系。在这些衍生物中，化合物KZa-17对Xanthomonas oryzaepv. oryzae (Xoo)、Xanthomonas axonopodis pv. citri、Pseudo-monas sollamacearum和Erwinia aroideae均具有良好的抗菌活性。其MIC90值分别为3.12、1.56、6.25、12.5 μg/mL，均优于阳性对照药物噻菌铜和噻枯唑。体内抗菌活性测试结果表明，化合物KZa-17在200 μg/mL浓度下对水稻的保护作用为32.76%，优于噻菌铜（24.73%）。生化实验表明，化合物KZa-17能抑制Xoo的生物膜形成，降低细菌的耐药性和致病性，破坏细胞膜的完整性，增加渗透性，造成氧化应激损伤。多数基于THCz生物碱合成的新衍生物都显示出良好的抗菌效果。其中，化合物KZa-17可作为抗菌的候选先导化合物，用于进一步的结构优化和开发。

【7】白叶藤碱衍生物作为T3分泌系统抑制剂在水稻白叶枯病防治中的应用及机理研究

2024年3月20日，邵将为第一作者，刘映前教授与崔紫宁教授为共同通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry （1区，IF = 5.7）上发表了题为“Application and Mechanism of Cryptolepine and Neocryptolepine Derivatives as T3SS Inhibitors for Control of Bacterial Leaf Blight on Rice”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.4c00214）

由水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzaepv oryzae）引起的白叶枯病（BLB）对水稻生产极为不利。传统的防治方法主要使用靶向关键细菌生长因子的杀菌剂，对耐药菌株作用效果差使得耐药菌株成为优势细菌菌株，导致杀菌效果下降。III型分泌系统（T3SS）是大多数革兰氏阴性菌中保守的关键毒力因子，其表达与否不会影响细菌生长，使其成为针对革兰氏阴性病原体药物的理想靶标。在这项工作中，合成了一系列白叶藤碱和新白叶藤碱衍生物，发现化合物Z-8可以抑制Xoo的T3SS相关基因的表达，而不影响细菌的生长。体内生物测定表明，化合物Z-8可有效降低Xoo在烟草中诱导的超敏反应（HR），降低Xoo在水稻中的致病性。

【8】小檗碱衍生物HWY-289的抗植物病原真菌活性评价及作用机制研究

2024年3月27日，安俊霞为第一作者、刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Antifungal Activity and Putative Mechanism of HWY-289, a SEMi-synthetic protoberberine derivative, against Botrytis cinerea”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.3c08858）

HWY-289是一种半合成的原小檗碱衍生物，对植物病原真菌具有广谱且优异的活性，其中对灰葡萄孢的EC50 值为1.34 μg/mL1.34 μg/mL。初步探究HWY-289对灰葡萄孢的作用机制，SEM和TEM观察发现，HWY-289改变了菌丝的形态和细胞的内部结构。转录组学显示，它能通过氨基酸糖和核苷酸糖代谢分解细胞壁，当浓度为1.5 μg/mL时，几丁质酶活性和几丁质合成酶基因（BcCHSV）的表达量分别降低了53.03%和82.18%。此外，它还会影响细胞膜的渗透性和完整性。HWY-289还阻碍了细胞的能量代谢，导致ATP含量、ATP酶活性和TCA循环中的关键酶活性显著降低。因此，HWY-289可能是开发植物杀真菌剂的潜在候选化合物。

【9】新型小檗碱衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究

2024年8月13日，张保琪为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science （1区，IF = 3.8）上发表了题为“Design, synthesis and Antimicrobial Activity of novel berberine derivatives”的研究论文。（DOI：10.1002/ps.8363）

小檗碱（berberine，BBR）是存在于黄连等多种药用植物中的主要活性次生物质之一，其具有抗肿瘤、抗炎、抑菌及抗糖尿病等多种生物活性。本研究通过衍生合成与结构优化研究，发现了一系列对于植物病原菌具有显著抑制作用的目标化合物。其中化合物A25表现出广谱且高效的抗真菌活性，其对灰葡萄孢（Botrytis cinerea）的EC50 为1.34 μg/mL1.34 μg/mL，并且可以在低浓度下显著抑制灰葡萄孢的孢子萌发；化合物E6对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae ACCC 11602）和柑橘溃疡病菌（Xanthomonas Campestris pv. citri）具有较高的抑制活性，MIC90 分别为3.12 μg/mL3.12 μg/mL和1.56 μg/mL；化合物F4对水稻活体感染白叶枯病菌具有显著的治疗和保护作用。本研究基于抗灰葡萄孢活性的3D-QSAR研究建立的Topomer CoMFA模型具有较高的预测精度，表明在小檗碱衍生物的苄基对位引入合适的取代基可有效的提高其抗灰葡萄孢活性。

【10】苦参根中提取的黄酮类化合物作为抗灰霉病的候选化合物

2024年8月28日，安俊霞为第一作者、刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Prenylated flavonoids isolated from the root of Sophora flavescens as potent antifungal agents against Botrytis cinerea”的研究论文。（DOI: 10.1021/acs.jafc.4c04209）

苦参是一种传统的中草药，具有丰富的化学成分和多种生物活性，本研究从苦参根中分离出六种异戊烯基黄酮类化合物（1-6），并评估其抗植物病原真菌活性。体外活性表明，苦参酮和化合物G具有广谱且优异的活性，其中化合物G对测试真菌的活性最为显著，EC50值为4.76至13.94 μg/mL。值得注意的是，苦参酮含量丰富，对立枯丝核菌、灰葡萄孢和禾谷镰刀菌活性较好，EC50值分别为16.12、16.55和16.99 μg/mL。对灰葡萄孢的作用机制表明：苦参酮能破坏细胞壁成分，损害细胞膜的完整性，增加细胞膜的通透性，影响细胞的能量代谢，从而发挥其抗菌作用。因此，苦参酮有望成为开发植物杀真菌剂的潜在候选化合物。

【11】间苯三酚衍生物对病原真菌的抗真菌活性研究

2024年9月11日，荆晨欣为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Journal of Agricultural and Food Chemistry（1区，IF = 5.7）上发表了题为“Antifungal Activity of Phloroglucinol Derivatives against Botrytis cinerea and Monilinia fructicola”的研究论文。（DOI：10.1021/acs.jafc.4c05968）

多酚大量存在于各种植物、水果和蔬菜中，以其生理益处（包括抗菌作用）而著称。本研究合成了一系列新型的酰化间苯三酚衍生物，并在体外测试了它们对七种不同的病原真菌的抗真菌活性。其中化合物3-甲基-1-（2,4,6-三羟基苯基）丁烷-1-酮（2b）表现出最显着的杀菌活性，对灰葡萄孢菌的EC50 值为1.39 μg/mL1.39 μg/mL，对Monilinia fructicola的EC50值为1.39 μg/mL，优于先前筛选的酚类化合物。在体内测试时，2b显示出有效的抗真菌特性，在200 μg/mL的浓度下，褐腐病的治愈率为76.26%，灰霉病的治愈率为83.35%，在对灰霉菌的功效上可与商业杀菌剂吡咯甲苯胺相媲美。初步研究表明，2b的抗真菌机制可能涉及破坏孢子萌发、破坏真菌细胞膜和细胞内容物泄漏。这些结果表明，化合物2b对灰霉菌具有优异的杀菌效果，具有进一步开发的潜力。

【12】新型Marinoquinoline衍生物的设计合成与抗菌活性评价研究

2024年12月27日，周翰为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Pest Management Science（1区，IF = 3.8）上发表了题为“Design, synthesis and antimicrobial activity evaluation of novel Marinoquinoline derivatives against phytopathogenic bacteria”的研究论文。（DOI：10.1002/ps.8609）

植物病原菌引起的病害对生物多样性和粮食安全构成巨大威胁，传统抗生素和杀菌剂引起的耐药问题越来越严重。迫切需要开发低毒、高效的新型抗菌分子。Marinoquinoline A是一种从海洋放线菌中分离的生物碱，具有多种药理活性。本研究受Marinoquinoline启发，采用片段融合策略设计合成了一系列化合物，评价了它们的抗菌活性，并讨论了构效关系。在这些衍生物中，ZM-9对水稻白叶枯病菌（Xanthomonas oryzae pv. oryzae ACCC 11602,Xoo）表现出最显着的抗菌活性，MIC为1.56 μg/mL，而ZN-8对柑橘溃疡病菌（Xanthomonas Campestris pv. citri）表现出最好的抗菌活性，MIC为0.78 μg/mL。两者均优于硫二唑铜。体内抗菌活性试验结果表明，浓度为200 μg mL−1的ZM-9和ZN-8对水稻和柑橘具有显著的控制作用。ZM-9和ZN-8可抑制细胞外多糖的分泌，破坏病原菌的生物膜完整性，增加通透性，并引起氧化应激损伤。因此，化合物ZM-9和ZN-8可用作先导化合物，用于进一步结构优化以开发新的抗菌剂。

【推荐阅读】课题组2024年发表的两篇综述型论文：

【1】 2024年3月1日，王邓拓为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Bioorganic Chemistry（1区，IF = 5.1）上发表了题为“Biologically active isoquinoline alkaloids covering 2019–2022”的综述文章。（DOI：10.1016/j.bioorg.2024.107252）

【2】2024年8月17日，罗雄飞为第一作者，刘映前教授为通讯作者在Bioorganic & Medicinal Chemistry（3区，IF = 3.3）上发表了题为“Current development and structure–activity relationship study of berberine derivatives”的综述论文。（DOI：10.1016/j.bmc.2024.117880）

以上研究研究工作得到了国家自然科学基金、甘肃省重大专项、甘肃省重点研发计划、浙江省优势特色学科重点项目以及“天然源功效物质开发”企业重大系列开发课题的共同资助。该项研究也是课题组依托甘肃省中藏药功效物质开发与利用行业技术中心，开展源于天然源中藏药资源进行全新药物开发研究取得的一系列重要的科研成果，对于推动中藏药功效物质开发与利用具有重要意义。

此外刘映前教授团队开发的“一种吡啶酮类抗真菌医药在农作物病害防治上的新用途”、“一种硫代氨基甲酸类化合物在防治农业病原真菌中的用途”、“三氯苯达唑在防治农业病原菌中的用途”，均获得国家知识产权局授予的专利权，并于2024年12月通过转让给陕西一家企业。刘映前教授也期待与农药企业一起合作申报专利，以及有进一步进行新化合物创制的企业携手合作，共谋发展。

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