编辑丨王多鱼排版丨水成文题图为魏文胜教授核基因组突变是多种疾病的根源，而线粒体作为细胞内具有半自主功能的细胞器，拥有独立的基因组，其基因组突变同样与多种遗传疾病密切相关。线粒体疾病通常累及多种组织器官，其中最为人熟知的包括 Leigh 综合征和 LHON（Leber遗传性视神经病变）。Leigh 综合征的症状包括发育迟缓、肌张力减退、运动和呼吸障碍等，而 LHON 则表现为视力丧失、中央暗点和视神经萎缩等问题。根据 MITOMAP 的统计，目前已验证的线粒体致病性突变有 97 个，其中点突变占比高达 95 %。然而，由于缺乏有效的点突变相关线粒体疾病小鼠模型，线粒体疾病的研究与治疗开发受到了严重制约。早期的小鼠模型主要通过化学诱导或遗传工程构建，但这些方法操作复杂、成本高昂且对突变的精准控制较差，仅成功建立了极少数模型。近年来，研究人员成功开发了线粒体碱基编辑工具，可以对线粒体 DNA 实现 C to T 和 A to G 的碱基编辑，例如 DdCBE 和 TALED。这些工具基于双链 DNA 脱氨酶 DddA 蛋白。虽然已有研究者尝试将这些工具应用于小鼠模型的构建，但其编辑效率尚不足以模拟人类线粒体疾病中高突变负荷的特征。此外，研究表明，DdCBE 可能引发大量核基因组脱靶效应，这种非 TALE 依赖性的脱靶主要源于 DddA 蛋白的自组装以及其与 CTCF 的相互作用。因此，基于 DddA 的线粒体碱基编辑工具在应用中面临核基因组脱靶的风险，难以直接建立线粒体突变与疾病表型之间的因果联系。2025年1月23日，昌平实验室、北京大学魏文胜团队在 Nature 期刊发表了题为：Precise modelling of mitochondrial diseases using optimized mitoBEs 的研究论文【1】。该研究报道了通过优化后的 mitoBE 实现高效且精准地构建线粒体疾病小鼠模型的成果。利用优化版 mitoBE，研究团队成功建立了具有高突变频率的小鼠模型，这些模型表现出了与疾病相关的典型表型。此外，通过杂交实验，还获得了突变负荷达到 100% 以及仅含单碱基突变的精确小鼠模型。摘要：编辑丨王多鱼排版丨水成文题图为魏文胜教授核基因组突变是多种疾病的根源，而线粒体作为细胞内具有半自主功能的细胞器，拥有独立的基因组，其基因组突变同样与多种遗传疾病密切相关。线粒体疾病通常累及多种组织器官，其中最为人熟知的包括 Leigh 综合征和 LHON（Le
来源：晓加看科技
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