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摘要：HPK1蛋白，全称为造血祖细胞激酶1（Hematopoietic Progenitor Kinase 1），是一种在免疫调节中扮演重要角色的蛋白。它通过与多种接头蛋白相互作用，参与调节T细胞受体（TCR）信号通路，对T细胞活性产生负向调节作用。

HPK1蛋白，全称为造血祖细胞激酶1（Hematopoietic Progenitor Kinase 1），是一种在免疫调节中扮演重要角色的蛋白。它通过与多种接头蛋白相互作用，参与调节T细胞受体（TCR）信号通路，对T细胞活性产生负向调节作用。

在T-细胞中，TCR接合触发了膜近端脂筏的一系列事件，包括酪氨酸激酶Lck和Zap70的激活以及LAT的衔接蛋白SLP76的募集。附加信号蛋白与SLP76的关联产生信号体复合物，导致T细胞活化、增殖和细胞因子的产生。在TCR激活后，HPK1被接合蛋白如Gads和Grb2招募到TCR复合体中，Lck/Zap70使HPK1的Tyr381位点磷酸化，从而为SLP76创建一个对接位点，HPK1通过磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76，其磷酸化的复合体参与ERK信号途径的下调，14-3-3的募集和随后的TCR复合物的分解，因此抑制了TCR信号传导，导致TCR信号通路和T细胞增殖下降[1]。

研究表明，HPK1在某些肿瘤中表达缺失，这种缺失与肿瘤的发生发展显著相关。例如，在胰腺癌中，HPK1蛋白表达的缺失是通过蛋白酶体途径实现的，这需要HPK1激酶活性来降解。HPK1在胰腺癌中稳定p21和p27并导致细胞周期停滞，进一步证明HPK1可能在胰腺癌中作为肿瘤抑制基因发挥作用。

近年来，靶向HPK1蛋白降解的研究取得了显著进展。例如，蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术被用于开发HPK1降解剂，通过泛素-蛋白酶系统靶向特定蛋白质并诱导其在细胞中降解。这种策略不仅能够降低HPK1蛋白水平，还可能克服由于基因突变和/或过度表达而产生的潜在耐药性[2]。

通过降解HPK1蛋白，可以增强T细胞活性，提高抗肿瘤免疫，为癌症治疗带来新的希望。爱思益普团队正努力构建研究平台，致力于新药的研发，以期更好地开发新的免疫治疗策略提供了可能。