浅谈抗血小板药物抵抗的分子机制与血小板高反应性预测模型构建

摘要：抗血小板治疗对于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防有显著获益，抗血小板药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、缺血性脑血管疾病和外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）的治疗中均得到了广泛运用，尤其是针对急性冠

引言

抗血小板治疗对于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防有显著获益，抗血小板药物在冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）、缺血性脑血管疾病和外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）的治疗中均得到了广泛运用，尤其是针对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和置入药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的患者而言，国内外指南均将双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT）作为 Ⅰ 类推荐。然而，抗血小板治疗的疗效和安全性却呈现出较大的个体差异，即不同个体对抗血小板药物的治疗反应存在差异[1]。在临床实践中，早期且有效地识别不同患者群体对抗血小板治疗的反应，对患者获得临床益处而言至关重要。本期，我们将围绕抗血小板药物抵抗现象以及如何预测血小板高反应性这两个方面展开深入讨论。

常用抗血小板药物及其治疗低反应性

临床常用的抗血小板药物包括：血栓素 A2（TXA2）抑制剂、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12 受体拮抗剂、血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa 受体拮抗剂以及蛋白酶激活受体（PAR）-1 拮抗剂等其他抗血小板药物[2]（表 1）。表 1 常用抗血小板药物种类及代表药物[2]

抗血小板药物治疗低反应性通常指由于不同患者对同一种抗血小板药物的抗血小板作用反应不同，某些患者在治疗后血小板反应性仍较高，即血小板聚集抑制不足的现象，又称高血小板反应性（high platelet reactivity，HRP），其发生血栓的风险显著增加[1,3]。值得注意的是，对于该类人群而言，单纯增加药物剂量并不一定能够带来临床获益，反而会增加患者出血风险。因此，临床上必须重视对抗血小板药物低反应性人群的识别与处理[1]。对于确诊冠心病、缺血性卒中和 PAD 等高危缺血患者或者预后不良的患者，可考虑行基因检测和血小板功能检测，给患者的抗血小板药物使用提供综合参考[1]。其中，CYP2C19 基因型与冠心病和缺血性卒中患者的预后具有显著相关性。多项回顾性研究均提示，在服用氯吡格雷的冠心病患者中，携带 CYP2C19 功能缺失等位基因者与未携带者相比，心血管不良事件的发生率显著升高。而替格瑞洛可抑制氯吡格雷低反应性患者的血小板活性，改善患者的心血管预后[4,5]。对 PLATO 研究中的 10,285 例 ACS 患者进行分析发现，无论何种 CYP2C19 基因型的患者，替格瑞洛在降低心血管复合终点发生率方面均优于氯吡格雷[6]。

CYP2C19基因检测指导抗血小板药物降阶梯治疗

约 15% 的白种人和非洲人以及 29%～35% 的亚洲人群携带 CYP2C19 功能缺失（LoF）等位基因（CYP2C19 * 2 或 CYP2C19 * 3）[7]。与非携带者相比，此类基因变异可能减弱氯吡格雷向活性代谢物的转化，并增加主要不良心血管事件风险[8]。一项多中心前瞻性观察性队列研究[9]（FORCE-ACS 注册数据），探讨了在 ACS 患者中，通过 CYP2C19 基因检测指导从替格瑞洛或普拉格雷降阶梯至氯吡格雷的治疗策略。该研究共纳入 4,915 例（2015 年～2021 年）接受标准双联抗血小板治疗的患者。406 例患者接受了基因型指导策略（2021 年～2022 年）：其中 34.7% 为 LoF 等位基因（CYP2C19 * 2 或 CYP2C19 * 3）携带者，继续使用替格瑞洛或普拉格雷；65.3% 为非携带者，从替格瑞洛或普拉格雷转换为氯吡格雷。研究比较了基因型指导组与标准治疗组的缺血和出血结局。

随访 1 年后，基因型指导组的主要缺血复合终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率为 5.2%，而标准治疗组为 6.9%（校正后风险比[HR] 0.88，95% 置信区间[CI] 0.56～1.38）。基因型指导组的主要出血终点（BARC 2、3 或 5 型出血）风险较标准治疗组降低一半（4.7% vs. 9.8%；校正后 HR 0.50，95% CI 0.31～0.78）（图 1）。

图 1 使用 CYP2C19 基因型指导的降阶梯治疗主要结果

结果表明，在真实世界 ACS 人群中，基于 CYP2C19 基因型指导的 P2Y12 抑制剂降阶梯策略具有可行性，与标准治疗相比可减少出血事件且未增加缺血风险。该策略有助于实现抗血小板治疗的个体化，优化患者预后，并通过减少强效抗血小板药物相关副作用，潜在降低医疗成本、提高患者依从性和满意度。尽管仍需更大规模的研究对本研究结果进行进一步论证和支持，但将基因型指导策略扩展至更广泛的患者群体，并探索其长期获益（包括生活质量）及不同医疗场景下的成本效益是具有重要意义的。

临床预测模型助力高效便捷识别 HPR 人群

基于 2021 年我国《冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识》[10]相关建议，在特定的高缺血或出血情况下，可进行 CYP2C19 基因型检测以指导 DAPT 升阶或降级治疗。考虑到氯吡格雷 HPR 与 ACS 患者或 PCI 术后患者缺血事件相关，且氯吡格雷 HPR 受多种因素共同影响，一项单中心、回顾性研究[3]连续纳入 2019 年 1 月 1 日至 2022 年 11 月 30 日接受治疗的 242 例 ACS 患者作为研究对象。采用简单随机抽样法按 6：4 分为训练集 144 例和验证集 98 例，筛选出氯吡格雷 HPR 的独立危险因素，建立预测模型并绘制 Nomogram 图。结果显示，ACS 患者出现氯吡格雷 HPR 的独立危险因素为 CYP2C19 基因多态性、BMI ≥ 28 kg/ m2、MPV ≥ 10. 85 fL 和 LDL-C ≥ 2. 6 mmol/L（图 2）。该研究建立的 Nomogram 图在区分度、校准度和临床实用度三个方面表现良好，可作为临床预测工具,为基层医生调整双抗方案提供便利。

图 2 氯吡格雷 HPR 预测模型的 Nomogram 图

小结

传统采用出血或缺血评分来调整 DAPT 方案，对于患者个体化治疗的价值还有待进一步论证。临床医师可考虑行基因检测和血小板功能检测，综合相关影响因素，作为患者使用抗血小板药物的复合考量——对需要更改抗血小板药物的患者，可检测血小板功能以指导 P2Y12 受体抑制剂的转换。对于高缺血风险同时又进行了复杂 PCI 手术的患者，在服用氯吡格雷前应进行相应基因检测。

《常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识》也给出了具体建议，可供临床医师进行参考：

阿司匹林低反应性人群可考虑换用其他抗血小板药物，如吲哚布芬或氯吡格雷；当阿司匹林与 P2Y12 受体抑制剂合用时，即使血小板功能检测结果提示阿司匹林治疗反应不佳，也不推荐增加阿司匹林剂量（超过 100 mg/d）。

氯吡格雷低反应性人群，即对于常规剂量的氯吡格雷治疗无反应或低反应者，尤其是合并糖尿病的患者，不推荐首选增加氯吡格雷剂量，建议换用其他抗血小板药物，如替格瑞洛等；如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受 P2Y12 受体抑制剂治疗，可换用阿司匹林、吲哚布芬或西洛他唑（非心力衰竭或冠状动脉狭窄患者）。

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题图来源：图虫创意

参考文献

[1] 霍勇, 王拥军, 谷涌泉, 等.常用口服抗血小板药物不耐受及低反应性人群诊疗专家共识 [J] . 中华心血管病杂志（网络版）, 2021, 04(1) : 1-13.

[2] 中华医学会心血管病学分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 抗血小板治疗中国专家共识 [J] . 中华心血管病杂志, 2013, 41(3) : 183-194.

[3] 郭智星, 袁晓鹏, 朱彬彬, 等. 急性冠脉综合征患者氯吡格雷高血小板反应性临床预测模型的建立及验证[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 404-411.

[4] Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies: the RESPOND study. Circulation. 2010 Mar 16;121(10):1188-99.

[5] Li P, Yang Y, Chen T, et al. Ticagrelor overcomes high platelet reactivity in patients with acute myocardial infarction or coronary artery in-stent restenosis: a randomized controlled trial. Sci Rep. 2015 Sep 9;5:13789.

[6] WallentinL, JamesS, StoreyRF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial[J]. Lancet, 2010,376(9749):1320-1328.

[7] Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, et al; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.

[8] Mega JL, Simon T, Collet JP, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010 Oct 27;304(16):1821-30.

[9] Azzahhafi J, van den Broek WWA, Chan Pin Yin DRPP, et al. Real-World Implementation of a Genotype-Guided P2Y12 Inhibitor De-Escalation Strategy in Acute Coronary Syndrome Patients. JACC Cardiovasc Interv. 2024 Jul 29:S1936-8798(24)00913-0.

[10] 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组, 中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组, 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会, 等. 冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2021, 49(5): 432-454.