摘要：近日，全球最新癌症报告的发布再次引起广泛关注：肺癌再次成为全球第一大癌；而中国在癌症新增病例与死亡病例中均位列第一[1]！这篇在International Journal of Cancer上发表的“ The GLOBOCAN 2022 cancer esti
近日，全球最新癌症报告的发布再次引起广泛关注：肺癌再次成为全球第一大癌；而中国在癌症新增病例与死亡病例中均位列第一[1]！这篇在International Journal of Cancer上发表的“ The GLOBOCAN 2022 cancer estimates:Data sources,methods,and a snapshot of the cancer burden worldwide ”报告显示，2022年，全球癌症新发病例1874万，全球癌症死亡人数974万。大约五分之一的男性或女性一生中会患上癌症，而大约九分之一的男性和十二分之一的女性会死于癌症。
全球癌症死亡地图[1]值得注意的是，中国的癌症新发和死亡人数双双第一——2022年癌症新增病例约480万（占全球总数的24%），死亡病例约260万（占全球总数的26.7%），双双位居第一。其中，癌症新增病例数前五的癌症分别是肺癌、结直肠癌、甲状腺癌、肝癌和乳腺癌，这5种癌症占癌症新增病例总数的57.5%。
中国各癌种发病率排行[1]与此同时，在癌症研究领域，肠道菌群与癌症的关系成为热门话题。肠道菌群是如何影响的发生、发展和治疗的呢？01癌症患者肠道菌群发生显著变化
1结直肠癌
肠道菌群在结直肠癌的发生、发展和转移等方面发挥重要作用。不同菌群可能调节宿主代谢，影响肿瘤的发生。一项对33例结直肠腺瘤患者和38例对照组黏膜活检样本中的16S rRNA基因V1-V2区域测序的研究[2]发现，直肠黏膜腺瘤上一些潜在的致病菌如假单胞菌、幽门螺杆菌、不动杆菌及其他一些属于变形杆菌的菌属丰度明显升高，结果发表于The ISME Journal。一项发表于Gut的研究[3]纳入了59名接受结肠切除手术的结肠癌患者、21名有息肉的个体和56名健康对照组。样本包括粪便和黏膜样本，分别来自肿瘤部位和非肿瘤部位，使用16S rRNA扩增子测序技术分析微生物组的组成，同时通过实时定量PCR（qPCR）分析与结肠癌进展和免疫反应相关的宿主基因的表达。发现拟杆菌群、厚壁菌门、病原集群和集群普氏菌在肠癌黏膜中丰度增加。而一项刊发于Nature reviews Gastroenterology & Hepatology的研究[4]则发现结直肠癌患者肠道梭杆菌属丰度增加，并且发现梭杆菌属可促进结直肠癌向肝脏转移。
结肠癌患者与健康对照组的肠道菌群差异[3]2胃癌
当胃肠道菌群失调时，可通过慢性炎症、促肿瘤代谢物生成、DNA破坏、抑制抗肿瘤免疫及激活致癌信号通路加速胃癌进展[5]。研究显示，胃癌患者最突出的肠道细菌属是链球菌属、普雷沃氏菌属、乳酸菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌、韦荣氏球菌属；最突出的肠道细菌门是变形菌、拟杆菌门、梭杆菌门、放线菌门和厚壁菌门[6]。一项发表于Journal of Oncology的研究[7]，则对15例浅表性胃炎（SG）患者，13例萎缩性胃炎（AG）患者，8例胃黏膜不典型增生（GMAH）患者和15例胃癌（GC）患者的粪便样本进行了DNA的提取和16s rRNA基因测序并分析发现，3个占据优势地位的菌落分别是拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门，且四组间的肠道菌群结构都有显著的差异。
51例样本各菌门相对丰度[7]3甲状腺癌
一项发表于Int J Cancer的研究[8]利用16s-rRNA测序发现甲状腺癌患者的肠道菌群相比于健康对照组在门、科和属的水平上发生了明显改变，表现出多个微生物属的富集与缺失，并发现甲状腺癌患者肠道菌群失调的同时还存在粪便代谢物组成的改变。另一项发表于Endocrine的研究[9]则发现甲状腺癌患者的肠道微生物丰度发生了显著改变，并且体内游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、促甲状腺素受体抗体（tTR-Ab）以及甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）的水平与不同种群肠道微生物丰度之间具有一定的相关性。甲状腺癌组患者的肠道微生物组以普雷沃菌属、玫瑰属、粪球菌属、厌氧菌属、瘤胃球菌属、奈瑟菌属、链球菌属和卟啉单胞菌属为主，而健康对照组则以拟杆菌属、萨氏菌属和丁酸单胞菌属为主。
甲状腺癌症和健康对照组微生物群落组成特征[8]4乳腺癌
一项发表于J Natl Cancer Inst的研究［10］发现，绝经后乳腺癌患者的微生物组成发生显著改变，其肠道微生物群具有较高水平的粪球菌科、梭状芽孢杆菌科、瘤胃球菌科，而多叶藻和毛螺藻科水平较低。而一项对不同分期乳腺癌患者肠道菌群组成的分析[11]发现，与Ⅰ期乳腺癌患者相比，Ⅲ期乳腺癌患者肠道菌群数量更多，组成更为复杂，相关结果发表于Front Cell Infect Microbiol。乳腺癌与肠道菌群之间的相关性已经引起广泛关注，尽管现有的研究数据有限，但干预菌群组成及其多样性已然成为乳腺癌的积极防治策略。
绝经后癌症患者和对照组患者粪便微生物群的差异[10]诸多研究都在探寻肠道菌群如何影响癌症发生、发展、治疗，可能存在的机制包括[12]：
1.肠道菌群与肠道稳态
肠道菌群产生的代谢产物，如短链脂肪酸，参与肠道稳态的调节。这些代谢产物可以调节肠道上皮的屏障保护功能，维持肠道与机体间的平衡。肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，影响肠道稳态，从而促进肿瘤的发生。
2.肠道菌群与肠道代谢
肠道菌群生成的代谢产物，如胆汁酸和短链脂肪酸，可通过影响肠道代谢参与癌症的发生。例如，肠道菌群可以将游离胆汁酸转化为次生胆酸，后者具有潜在的DNA破坏及致癌作用。3.肠道菌群与免疫调节
肠道菌群通过调节免疫系统影响癌症的发生。例如，肠道益生菌可以影响树突状细胞、巨噬细胞的活化，以及相关细胞因子的分泌，进而影响肿瘤的发展。02肠道菌群影响癌症的治疗效果和不良反应
1PD1增敏
随着肠道菌群研究的深入，越来越多的研究指出肠道菌群可调节免疫检查点抑制剂的疗效。一项发表于Science的研究[13]发现，C57BL/6肿瘤小鼠对抗PD-L1的反应与肠道共生双歧杆菌属的相对丰度显著相关，补充双歧杆菌可增强CD8 T细胞介导的抗肿瘤活性。另一项同样发表于Science的研究[14]则发现，肠道Akk菌的相对丰度与PD-1抑制剂的疗效显著相关，且移植Akk菌可恢复对抗PD-1治疗不敏感鼠的疗效。针对抗 PD-1免疫抑制剂敏感的黑色素瘤患者与不敏感患者的研究[15]显示，两者存在显著差异的肠道菌群，治疗敏感组肠道内瘤胃菌科细菌的 α 多样性和相对丰度较高。进一步进行无菌鼠肠道菌群移植（FMT）实验证实了他们的实验结果，相关研究发表于Gut。
使用双歧杆菌可提高肿瘤特异性免疫和对PD-L1单克隆抗体治疗的反应[13]
增强的肠道微生物组多样性与转移性黑色素瘤患者对抗 PD-1 免疫疗法的反应改善有关[14]总的来说，肠道菌群的调整或可提高免疫治疗的疗效，同时也与免疫治疗不良反应的发生相关，如肠道菌群的组成变化与免疫相关性结肠炎的发生相关[12]。2放射性肠炎
随着肠道菌群与相关疾病的研究成为热点，不少研究分析了肠道菌群与放射性肠炎之间的关系。一项对18例卵巢癌行放疗并发放射性肠炎患者肠道菌群的分析[16]发现，放射性肠炎患者的肠道菌群α多样性减少，但β多样性增加，其中巨细胞菌属、新鞘脂菌属和普氏菌属的比例明显升高。进一步分析患者放疗前和放疗后肠道菌群的差异时发现，粪球菌属和脱硫弧菌属在放疗后明显减少。发表于Am J Gastroenterol的研究[17]则发现，有3级以上腹泻症状的放射性肠炎患者的肠道菌群的差异性较无腹泻症状的患者明显升高。整个放疗过程中无腹泻症状的患者有60%的肠道菌群保持不变，而在有腹泻症状的患者中仅有29%的肠道菌群没有发生变异。综上所述，肠道菌群在放射治疗的疗效及不良反应发生方面具有重要作用，如肠道菌群的紊乱刺激炎症因子的释放，影响放疗患者预后[12]。
粪便微生物群与放射性肠炎发展有关[15]小结
肠道菌群通过多种机制影响癌症的发生和发展，以及对癌症治疗效果的影响，这些机制的发现为恶性肿瘤的预防和治疗提供了新的思路。肠道菌群有望成为一种新的途径辅助非手术治疗，以增强治疗疗效、缓解癌症耐药及毒副作用的发生。未来，深入研究肠道菌群与肿瘤的关系，有望为癌症患者带来更多新的治疗希望与策略。关注肠道菌群，或许能为我们战胜癌症开辟新的道路。了解肠道菌群检测、移植，欢迎大家咨询~ 来源：元奥生物
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