基于脑胶质瘤治疗困境的化疗策略解析

摘要：脑胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，其生物学行为复杂且治疗挑战显著，好发于大脑各脑叶，少部分发生于脑干、丘脑等。其中，胶母细胞瘤占比超过半数，5年生存率仍不足10%，是神经肿瘤领域亟待突破的临床难题。随着科学研究不断深入，脑胶质瘤的治疗方式也不断变化，联合多种

脑胶质瘤是神经系统最常见的恶性肿瘤，其生物学行为复杂且治疗挑战显著，好发于大脑各脑叶，少部分发生于脑干、丘脑等。其中，胶母细胞瘤占比超过半数，5年生存率仍不足10%，是神经肿瘤领域亟待突破的临床难题。随着科学研究不断深入，脑胶质瘤的治疗方式也不断变化，联合多种治疗方式的个体化精准治疗是目前的主要治疗手段。

要点解析：

1.替莫唑胺（TMZ）：口服烷化剂，通过破坏癌细胞DNA发挥作用，是多数胶质瘤患者的主要化疗药物。

2.洛莫司汀（CCNU）：口服烷化剂，既可以断裂DNA双链，又可以抑制癌细胞错配修复，常与其他药物联合使用。

3.胶质母细胞瘤：KPS评分≥60的患者，推荐“放疗+TMZ同步/辅助化疗”，可联合肿瘤电场治疗（TTFields）；年老或体弱者可选择短疗程放疗或单纯TMZ化疗。

4.少突胶质细胞瘤：推荐采用“放疗+PCV方案（丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱）”或TMZ单药化疗。

5.复发胶质瘤：常用方案包括TMZ单药、贝伐珠单抗联合化疗、CCNU等，需根据个体情况调整。

现阶段脑胶质瘤药物治疗的困境

图1 脑胶质瘤治疗进展

1.存在空间、时间抑制

胶质母细胞瘤存在较高的时间和空间抑制性，靶向治疗缺乏高效的靶向治疗靶点；已有的靶向治疗药物血脑屏障通透性不高；有效的靶向治疗药物适应证窄，价格昂贵。

（1）缺乏有效跨越血脑屏障的药物；

（2）缺乏“简单”靶点，如BRAFV600E突变；

（3）多余的信号通路；

（4）肿瘤异质性（多形性胶质母细胞瘤自身异质性强，每个亚型中并未找到独立的驱动基因）。

2.疗效不佳

免疫治疗效果不佳，目前，胶质瘤的典型免疫检查点受体包括：PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG-3等。针对PD-1/L1、CTLA-4和LAG-3的单抗可通过激活T细胞来增强抗肿瘤反应，但总体治疗效果不佳，免疫治疗仍处于初步探索阶段。

3.药物治疗选择性少

靶向治疗和免疫治疗新药物效果并不理想，化疗仍然是脑胶质瘤的首选药物治疗方案。其中，TMZ和CCNU是目前临床常用化疗药物。

药理特性

1.TMZ

图2 TMZ化学成分

TMZ是一种咪唑并四嗪类烷化剂。

（1）抑制DNA复制和分裂

在体循环生理pH状态下，迅速转化为活性产物MTIC［3-甲基-（三嗪-1-）咪唑-4-甲酰胺］。

（2）MTIC的细胞毒作用

DNA分子上鸟嘌呤第6位氧原子上的烷基化以及第7位氮原子的烷基化，通过甲基化加成物的错配修复，发挥细胞毒作用，使DNA链断裂。

2.CCNU

图3 CCNU化学成分

CCNU一种亚硝脲类烷化剂，进入体内后，从氨甲酰胺键处断裂为两部分。

（1）DNA交联机制

氯乙胺部分（结构右侧），将氯解离，形成乙烯碳正离子，发挥烃化作用，致使DNA双链断裂，抑制RNA及蛋白质，主要发挥抗肿瘤作用。

（2）抑制蛋白

另一个为氨甲酰基部分（结构左侧）变为异氰酸酯或再转化为氨甲酸，活性代谢物异氰酸酯使蛋白质失活，氨甲酰化作用还可破坏一些酶蛋白，使DNA受烃化破坏后较难修复，有助于抗肿瘤作用。

脑胶质瘤的药物治疗策略

根据《胶质瘤化疗中国专家共识》，给出以下治疗策略推荐。

1.胶质母细胞瘤

注：KPS为卡氏评分

图4 胶质母细胞瘤治疗方案

2.少突胶质细胞瘤

图5 少突胶质细胞瘤治疗方案

3.成人低级别胶质瘤

对于KPS>60分、具有高危因素（未达到完全切除或年龄>40岁）的患者，PCV方案辅助化疗能够取得显著的生存获益。具体方案：完成手术及54 Gy的放射治疗后，随后接受6疗程的PCV辅助化疗：丙卡巴肼60 mg/（m2·d），第8~21 d，CCNU110 mg/（m2·d），第1 d，长春新碱1.4 mg/（m2·d）［最大剂量2.0 mg/（m2·d）］，第8、29 d，8周为1个周期。

4.复发胶质瘤

目前复发胶质瘤尚无标准挽救化疗方案，TMZ单药、伊立替康单药或联合贝伐珠单抗、贝伐珠单抗单用或联合化疗、PCV方案、铂类为基础的方案均可用于挽救化疗方案。

治疗未来展望

未来需要深入探索基因标志物（如MGMT甲基化状态、TERT突变）与化疗疗效的关联，结合液体活检技术动态监测肿瘤负荷，制定精准剂量与疗程方案。并且，针对药物联合治疗的治疗靶点、疗效及安全性进行深入研究与探索，克服化疗耐药。同时，针对穿透血脑屏障技术进行深入探究，提高肿瘤局部药物浓度，降低不良反应。

随着科学研究的不断深入，免疫治疗靶点、多靶点联合治疗、多种免疫治疗方法将克服现有困境，破解肿瘤免疫逃逸和免疫抑制微环境，成为重要治疗方式之一，为患者带来全新的希望。