Cell Stem Cell ｜脂肪酸氧化对衰老造血干细胞的功能至关重要

摘要：某些干细胞在培养条件下能够氧化脂肪酸，且有遗传证据表明脂肪酸氧化在这些干细胞中具有功能重要性，比如肉毒碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）在某些组织中可维持干细胞的功能。CPT1a是一种将长链脂肪酸与肉毒碱结合的酶，使其能够穿过线粒体膜，这是β氧化的限速步骤。在

撰文丨雪月

某些干细胞在培养条件下能够氧化脂肪酸，且有遗传证据表明脂肪酸氧化在这些干细胞中具有功能重要性，比如肉毒碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）在某些组织中可维持干细胞的功能。CPT1a是一种将长链脂肪酸与肉毒碱结合的酶，使其能够穿过线粒体膜，这是β氧化的限速步骤。在肠上皮中，禁食和高脂饮食均通过增加CPT1a依赖的脂肪酸氧化来增强干细胞功能：Cpt1a缺乏会减少这两种饮食条件下肠上皮干细胞的数量和功能。Cpt1a缺乏还会降低成年海马和胚胎新皮层中神经干细胞的功能。脂肪酸氧化水平的变化会改变某些干细胞在静止和细胞分裂之间的平衡。尽管如此，目前尚不清楚脂肪酸氧化是否对干细胞普遍重要，还是仅在某些特定环境下起作用。

近日，德克萨斯大学西南医学中心的Sean J. Morrison团队在Cell Stem Cell上发表题为Different effects of fatty acid oxidation on hematopoietic stem cells based on age and diet的文章。这篇文章揭示了脂肪酸氧化对造血干细胞功能的情境依赖性作用，强调其在衰老和高脂饮食条件下的关键调控作用及潜在负面影响。

作者首先检测了骨髓造血干/祖细胞的脂肪酸氧化。通过[1-14C]-棕榈酸同位素示踪法和代谢组学分析，检测了小鼠骨髓c-kit+造血干/祖细胞中长链脂肪酸氧化的活性。使用CPT1a和HADHA基因敲除小鼠，探讨这些关键酶在脂肪酸氧化过程中的作用。实验结果发现骨髓c-kit+细胞依赖CPT1a和HADHA完成大部分长链脂肪酸氧化，但缺失这些酶不会显著影响年轻小鼠造血干细胞（HSCs）的功能。年轻HSCs展现了代谢可塑性，能够通过减少丙酮酸脱氢酶（PDH）磷酸化水平来补偿脂肪酸氧化的缺失。

接下来作者对老龄小鼠造血干细胞对脂肪酸氧化的依赖进行分析。利用12月龄小鼠进行骨髓移植实验，比较CPT1a或HADHA缺失与对照组小鼠在造血再生能力上的差异。通过代谢分析探讨衰老过程中HSC代谢可塑性的变化。分析发现脂肪酸氧化对老龄小鼠HSC的正常功能至关重要，CPT1a或HADHA缺失会导致骨髓移植后造血再生能力显著下降。老龄HSC代谢可塑性降低，无法通过增加PDH活性来补偿脂肪酸氧化缺失，表现出对脂肪酸氧化的更高依赖性。

作者又检测了高脂饮食对造血干细胞的影响。喂养小鼠高脂饮食（60%热量来自脂肪），通过骨髓移植实验评估HSC功能。结合CPT1a或HADHA敲除小鼠模型，研究脂肪酸氧化是否是高脂饮食对HSC功能影响的关键因素。结果显示高脂饮食增加脂肪酸氧化水平，削弱了HSC的自我更新能力。阻断CPT1a或HADHA介导的脂肪酸氧化可部分恢复高脂饮食小鼠HSC的功能，说明高脂饮食引发的脂肪酸氧化对HSC功能具有负面影响。

最后作者对比不同代谢压力（衰老和高脂饮食）下HSC对脂肪酸氧化的需求。结果发现脂肪酸氧化对HSC的影响具有情境依赖性。在年轻小鼠中，它是可替代的；在老龄小鼠中，它是必需的；而在高脂饮食中，它则对HSC功能产生有害影响。

这项研究揭示了脂肪酸氧化对HSC功能的年龄和代谢压力依赖性作用，为衰老和饮食相关造血疾病的潜在干预提供了新思路。