摘要：“本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。”
“本材料仅供中国大陆境内的医疗卫生专业人员作为学术参考，而非针对一般公众，亦非广告用途。医疗卫生专业人员在做出任何与治疗有关的决定时，应根据患者的具体情况，参照药监局核准的药品说明书。如果您不是卫生医疗专业人士，请勿阅读和/或传播本材料。”
导读
非放射学中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）是以骶髂关节和脊柱炎症为特征的慢性炎症性疾病，其疾病负担与强直性脊柱炎（AS）相当，包括相似的慢性背痛、功能受限及生活质量下降，且外周关节受累比例更高。国际脊柱关节炎评估协会-欧洲抗风湿病联盟（ASAS-EULAR）指南推荐将非甾体抗炎药（NSAIDs）作为一线治疗，但对NSAIDs应答不足且持续疾病活动者，需升级至生物DMARD（bDMARD）或JAK抑制剂。
乌帕替尼是一种口服选择性JAK抑制剂，在AS、RA等多种炎症性疾病中证实了疗效与安全性。在SELECT-AXIS 2系列研究（NCT04169373）的两项III期试验中，乌帕替尼15mg较安慰剂显著改善bDMARD应答不佳AS或bDMARD初治/应答不佳nr-axSpA患者的症状；安全性方面，14周内耐受性良好，且与乌帕替尼其他适应症报告的特征一致。本文进一步报告nr-axSpA患者接受乌帕替尼治疗2年的长期疗效与安全性数据。
研究设计
Study design
本研究共纳入符合2009年ASAS分类标准的成年nr-axSpA患者，所有受试者均通过骶髂关节MRI和/或高敏C反应蛋白（hsCRP）检测证实存在活动性炎症。研究采用随机双盲设计，患者按1:1比例分组，分别接受乌帕替尼15mg每日一次或安慰剂治疗52周，随后全部转入开放标签期继续使用乌帕替尼治疗至104周。疗效评估采用观察数据集（AO）进行分析，其中分类变量结果采用非应答者填补法处理，连续变量则通过重复测量混合效应模型进行评估。研究同时系统记录了104周治疗期间的所有不良事件。
研究结果
Results
本研究共313例随机患者中，259例(82.7%)进入开放标签期(乌帕替尼持续治疗组129例，安慰剂转换组130例)。至104周时，两组分别有117例(75.0%)和107例(68.2%)完成治疗。
乌帕替尼可持续改善nr-axSpA患者核心疗效指标
临床疗效评估
持续接受乌帕替尼治疗的患者在104周内保持了稳定的疗效反应。具体而言，至104周时71.8%的患者达到ASAS40应答标准（AO分析），75.4%实现ASDAS低疾病活动度（LDA），40.2%达到ASDAS无疾病活动状态。在最初随机分配至安慰剂组、第52周后转为乌帕替尼治疗的患者中，疗效应答率在第52周后迅速上升；至第104周时，其应答水平总体与持续接受乌帕替尼治疗的患者相当，但最初使用安慰剂的患者ASDAS LDA应答率仍略低。
图1 通过第104周时达到ASAS40、ASDAS LDA和ASDAS非活动性疾病标准的患者比例
从疾病活动度评分而言，ASDAS相对基线平均改善-1.9分（AO-MMRM分析），40.4%和60.3%的患者分别实现ASDAS重大改善和临床重要改善。在症状控制方面，患者背痛评分（总背痛和夜间背痛）较基线分别改善-4.5和-4.3分，功能指数（BASFI）改善-3.8分，炎症指标hsCRP降低6.4mg/L。此外，生活质量（ASQoL）和整体健康状态（ASAS HI）评分也持续改善，分别提升7.4和4.9分。外周关节症状（压痛/肿胀关节数）和脊柱活动度（BASMI）等次要终点同样显示出持续改善的趋势。这些数据表明，乌帕替尼在长期治疗中能全面改善nr-axSpA患者的临床症状、功能状态和生活质量。
图2 第104周期间总背痛、夜间背痛、BASFI及hsCRP相对基线的变化
影像学评估
从基线至第14周，骶髂关节和脊柱MRI SPARCC评分所评估的活动性炎症表现出显著改善。在持续接受乌帕替尼治疗的患者中维持至第104周。持续乌帕替尼组（AO）基线至第104周的mSASSS评分最小二乘均值变化为0.00，且该组无患者出现≥2分的mSASSS进展。安慰剂转乌帕替尼组仅1例患者出现≥2分的mSASSS进展。
表1 第104周影像学评估结果总结
亚组分析
在基线hsCRP升高患者中，持续乌帕替尼组治疗前4周即出现hsCRP快速下降（基线＞5mg/L和＞7mg/L者平均降幅分别为-5.04和-5.91），疗效维持至104周；安慰剂组52周内hsCRP无改善甚至升高，转乌帕替尼后迅速改善。持续治疗组ASAS40等指标前4周即显著改善。既往bDMARD治疗亚组（n=103）总体应答率与全人群相当，但104周时ASAS40等终点数值略低。
乌帕替尼可在nr-axSpA患者中安全性良好
截至第104周，286例患者接受乌帕替尼15mg QD治疗（总暴露量378.3 PY），共报告785例治疗期间不良事件（TEAE）（207.5 E/100 PY），包括33例严重不良事件（8.7 E/100 PY）和20例导致停药事件（5.3 E/100 PY）。最常见TEAE（≥5 E/100 PY）为COVID-19（78例；20.6 E/100 PY）、鼻咽炎（30例；7.9 E/100 PY）、头痛（28例；7.4 E/100 PY）、高血压和尿路感染（各19例；5.0 E/100 PY）。特别关注不良事件包括肝脏异常（23例；6.1 E/100 PY）和中性粒细胞减少（12例；3.2 E/100 PY），均为非严重性且未导致永久停药。其他重要事件包括：5例严重感染（1.3 E/100 PY）、10例带状疱疹（2.6 E/100 PY）、2例MACE（0.5 E/100 PY）、3例VTE（0.8 E/100 PY）以及各1例恶性肿瘤和非黑色素瘤皮肤癌（各0.3 E/100 PY）。安全性特征总体与已知数据一致。
图3 第104周期间特别关注不良事件（AESIs）及关键终点事件（EMMs）的暴露校正事件率
少数患者报告了各级别实验室指标异常。在3/4级实验室参数变化中，中性粒细胞3级降低最为常见（7例患者）。中性粒细胞降低未增加严重感染风险，多数事件呈一过性，在1周至5个月内恢复至基线/0级水平，无需永久停药。其他3/4级异常仅见于≤2例患者。乌帕替尼治疗至104周时观察到血红蛋白均值较基线轻度下降（安慰剂转乌帕替尼组降幅最大），而淋巴细胞和中性粒细胞均值保持稳定，肝转氨酶和肌酐则有轻度升高。所有血液学指标异常均未导致停药。
研究讨论和结论
Discussion and Conclusions
本研究（SELECT-AXIS 2研究）证实乌帕替尼15mg QD在治疗nr-axSpA中展现出持续2年的显著疗效和良好安全性。作为目前国内唯一获批该适应症且在医保目录内的升级治疗方案，乌帕替尼在持续治疗组中维持了104周稳定的治疗效果，包括疾病活动度控制和炎症指标改善，且对生物制剂经治患者同样有效。延迟治疗组在52周转用乌帕替尼后也获得了相似疗效。安全性方面，最常见不良事件为可逆性中性粒细胞减少和COVID-19感染，严重感染、主要不良心血管事件和静脉血栓栓塞发生率均维持在较低水平。这些数据为临床治疗选择，包括NSAID疗效不佳或生物制剂疗效不佳的nr-axSpA患者，提供了重要的循证医学依据。
参考文献：
Van den Bosch, F., Deodhar, A., Poddubnyy, D. et al. Upadacitinib in active non-radiographic axial spondyloarthritis: 2-year data from the phase 3 SELECT-AXIS 2 study. Arthritis Res Ther 27, 23 (2025). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03441-3
审批编号：CN-IMMR-250118
有效期至2027年5月28日
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来源：医脉通风湿汇一点号
