摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

本期特邀国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院依荷芭丽·迟教授解读2024年度神经内分泌肿瘤领域研究进展。

本文专家

2024年度神经内分泌肿瘤领域进展权威解读

依荷芭丽·迟教授

2024年度神经内分泌肿瘤的治疗取得了一系列进展，为NENs患者提供了更精准和个体化的治疗选择。

手术切除仍然是局部NENs患者唯一可能实现治愈的治疗手段。化学治疗尤其是使用铂类药物、阿霉素、氟尿嘧啶、链脲霉素和达卡巴嗪等细胞毒药物，对于低分化NEC和高增殖活力NET显示出一定的疗效。对于分化良好的NETs，生长抑素类似物（SSA）治疗为代表的生物治疗因具有抗肿瘤增殖和控制激素相关症状双重治疗作用而被广泛应用。NETs的靶向治疗包括mTOR抑制剂依维莫司和小分子酪氨酸激酶抑制剂（如索凡替尼、舒尼替尼、卡博替尼等）等治疗给患者带来了更多的治疗选择。精准治疗中以替莫唑胺为基础的化学治疗也是近年来研究的热点。

近年来，核素介导的奥曲肽治疗给NENs患者带来新的希望。肺外神经内分泌癌的治疗进展相对缓慢。但随着NENs治疗的精准化，肽受体放射性核素治疗（PRRT）、免疫抑制微环境突破和新型靶向治疗药物探索成为未来发展的主要研究方向。本文将总结2024年度神经内分泌肿瘤研究进展。

关键词：神经内分泌肿瘤；年度进展；手术治疗；化疗；生物治疗；靶向治疗；PRRT

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms, NENs）是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。NENs根据其分化程度的不同，划分为分化良好的神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）、分化差的神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas, NECs）和混合神经内分泌-非神经内分泌肿瘤 （neuroendocrine-nonneuroendocrine tumor, MiNEN）。由于其独特的生物学特性和异质性，近年来NENs成为肿瘤研究的热点之一。本文旨在总结2024年度在NENs全身治疗方面取得的系列进展，以期为不同类型NENs患者治疗策略的制订和治疗方式的选择提供参考。

一、分化良好的神经内分泌瘤的治疗进展

01 NETs的抗肿瘤增殖治疗分子靶向药物

卡博替尼是一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，拥有多个靶点，包括MET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、RET、AXL、NTRK和KIT。该药物已获得美国FDA批准，用于治疗甲状腺髓样癌、肾癌和肝癌，并且在多种实体瘤中展现出显著的疗效。

CABINET研究

CABINET研究是一项多中心、Ⅲ期、安慰剂对照的临床试验，旨在比较卡博替尼与安慰剂在既往治疗失败的晚期神经内分泌肿瘤患者中的疗效与安全性。研究纳入了12月内有疾病进展的分化良好或中等分化的G1-3级NET，既往至少一线接受过除SSA外的系统全身治疗，包括依维莫司、舒尼替尼及PRRT。主要研究终点为无进展生存（PFS）期，次要研究终点包括总生存（OS）期、客观缓解率（ORR）和安全性。

截至2023年6月，研究共纳入290例患者，其中包括胰腺原发（pNET）和非胰腺原发（epNET）患者，其中胃肠道原发患者占总体人群50%以上；pNET组93例、epNET组197例患者，两个亚组中入组最多的患者亚型是NET-G2，其次为G1，G3患者入组人数最少。两亚组均达到了主要研究终点。

结果显示，两个亚组中卡博替尼组的中位PFS期均显著优于安慰剂组（pNET组：11.4个月对3.0个月，HR=0.27，P

卡博替尼治疗组的主要不良反应包括高血压、乏力、腹泻、高血糖、血栓和手足综合征，但毒副反应可耐受。卡博替尼在晚期NETs患者中具有良好的应用前景，有望成为既往治疗失败的epNET或pNET患者的治疗新选择。

由于NEN-G3亚型的分类定义较晚，前瞻性研究数据极为有限，NEN-G3尤其是Ki-67指数介于20%至60%间的患者治疗选择成为了一项新的挑战。这些患者通常预后不良，中位生存期大约为2年，且对铂类化疗的反应性较差。CABINET研究显示了卡博替尼在NEN- G1/2（极少数G3）的有效性。

CABONEN研究

2024 ESMO年会报告了一项多中心Ⅱ期卡博替尼治疗晚期低增殖活性NEN-G3的临床研究（CABONEN）的中期分析结果。该研究纳入了低增殖活性、Ki-67指数在>20%和

从2021年12月至2024年3月，研究共纳入34例患者（17例女性和17例男性）。确诊中位年龄为62岁。原发肿瘤部位分别为胰腺（占53%）、消化道（占24%）和肺（占9%）。Ki-67指数中位数为32%。29%为初治患者，38%的患者曾接受过一种治疗，33%的患者曾接受过两种或两种以上的治疗。

研究结果显示，6个月DCR为64.1%，3个月DCR为80.1%，PFS期为6.7个月。3个月后的ORR（20例可供分析）结果显示，部分缓解（PR）占10%（2例）、疾病稳定（SD）占75%（15例）、疾病进展（PD）占15%（3例）。治疗期间未发现未知的不良反应，共观察到37例3级及以上严重不良事件（SAE），包括回肠梗阻、急性疼痛、胆管炎、肠穿孔或中风，未发现新的意外不良事件（AE）。

CABONEN研究的中期分析结果提示，卡博替尼在Ki-67指数在>20%和

RamuNET研究

抗血管生成靶向治疗已成为晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）治疗选择。然而，不同药物的疗效、不良反应和结果存在显著差异。因此，迫切需要新型抗血管生成靶向药物和化疗联合方案。

2024 ESMO年会的一项AIO Ⅱ期多中心单臂研究：雷莫芦单抗联合达卡巴嗪治疗进展性、高分化转移性胰腺神经内分泌肿瘤患者（RamuNET），纳入至少接受过一种标准方案治疗后进展的G1~3患者。主要研究终点为6个月后的DCR，次要研究终点为PFS和OS等。

从2019年10月至2023年6月，研究共招募了45例患者，中位年龄为59岁（39~80岁）。多数为功能性NET-G2（35例，占75.6%）患者，4例（8.9%）患者存在功能活动性肿瘤。结果显示，主要研究终点6个月DCR为71.1%（n=32），包括1例（2.2%）完全缓解（CR）和7例（15.6%）PR。6个月内有9例患者出现PD，4例患者因不良反应提前终止治疗（n=13，28.9%）。仍有28例患者（62.2%）在继续研究药物治疗，17例患者（37.8%）已结束治疗。功观察到564例不良反应，其中3/4级不良反应率为12.6%（n=71）。常见AE包括胃肠道反应（19.3%）、感染（8.5%）和血液学毒性（8.3%）。

研究显示，对于经治pNET患者，雷莫芦单抗联合达卡巴嗪是一种安全的治疗选择，但研究未达到预期主要研究终点，6个月DCR为71.1%，低于预期的80%。未来仍然需要对联合治疗策略的机制进行进一步研究，以确定预测疗效的生物标志物。

化学治疗

STEM研究

STEM研究是一项比较替吉奥（S-1）+替莫唑胺和S-1+替莫唑胺+沙利度胺治疗晚期胰腺/非胰腺神经内分泌瘤患者的随机、对照、开放、多中心Ⅱ期临床研究，是全球首个在胰腺和非胰腺NETs患者中开展的前瞻性研究。主要研究终点为ORR，次要研究终点包括DCR、PFS、OS和MGMT状态与疗效的关系。

2017年3月23日至2020年11月16日期间，研究纳入中国8家医院pNET和epNETs患者共140例（pNET 60例，epNET 80例）。患者被随机分配至S-1+替莫唑胺+沙利度胺组（n=69）和S-1+替莫唑胺组（n=71），中位随访时间为12.1个月（IQR：8.4~16.6）。S-1+替莫唑胺+沙利度胺组与S-1+替莫唑胺组的ORR分别为26.1%（95% CI，17.2%~37.5%）和25.4%（95% CI，16.7%~36.6%），比值比为1.03（95% CI，0.48~2.22）。

在S-1+替莫唑胺+沙利度胺组中，最常见的3~4级治疗相关不良事件为疲乏（2/68，3%），而对照组为血小板减少症和腹泻（均为1/71，2%）。两组均未报告治疗相关死亡。研究显示S-1+替莫唑胺联合或不联合沙利度胺在晚期/转移性NETs患者中的治疗效果相似。

研究首次在前瞻性研究中证实，MGMT状态可以作为NETs患者接受替莫唑胺为基础化疗的疗效预测生物学标志物，MGMT 0/1+和MGMT 2+/3+患者的ORR有显著统计学差异， 分别为35.8%和8.0% （P=0.0127）、中位PFS期分别为19.1个月和5.4 个月 （P=0.0076），中位OS期分别为NC和25.6个月（P=0.0447）。STEM研究为NETs患者接受S-1+替莫唑胺联合治疗的患者人群筛选和精准治疗选择提供了有力的循证医学证据。

03 排兵布阵：最佳治疗顺序安排

NETs治疗中没有标准的一线治疗推荐，一线治疗选择是评估肿瘤分级、Ki67指数、肿瘤负荷和肿瘤进展速度等多种因素后综合制定的。优选的一线治疗序贯方案暂无定论。

SEQTOR试验（GETNE-1206）

链脲霉素（STZ）联合5-氟尿嘧啶（5-FU）与依维莫司序贯治疗晚期胰腺神经内分泌肿瘤患者的多变量分析研究——SEQTOR试验（GETNE-1206），首次对STZ联合5-FU方案和依维莫司治疗方案互为一、二线治疗的序贯方案进行了对比。研究主要终点为接受一线治疗的12个月无进展生存率（12-m PFS1）。研究纳入了141例转移性/不可切除的ECOG评分0~2、G1~2期panNET患者，且既往未接受过化疗、mTOR抑制剂或舒尼替尼靶向治疗。患者被随机分组，A组（72例）为一线STZ联合5-FU二线序贯依维莫司治疗；B组（69例）则相反，一线治疗依维莫司二线序贯STZ联合5-FU。两组中G2患者分别占77.8%和82.6%、Ki-67指数3%~20%的患者分别占86.1%和72.5%，一线治疗患者分别占50.0%和62.3%。

研究结果显示，两组序贯治疗mPFS期无显著统计学差异，分别为19.4个月和22.5个月（P=0.475）。单变量分析显示，STZ/5-FU一线治疗的总客观缓解率（ORR1）更高（11.6%对30.3%；P=0.012），且多变量分析显示，这中获益在2级肿瘤患者中更明显，STZ/5-FU的缓解概率高出13倍。STZ/5-FU在二线治疗中的ORR也优于依维莫司（32.4%对9.7%；P=0.035）。无论采用何种顺序，STZ/5-Fu的ORR更佳，尤其在G2患者中，高肿瘤负荷可作为独立预后因素。因此，STZ/5-FU可作为pNET患者在一线治疗进展后的挽救治疗。

4、PRRT

NETTER-2研究

既往的NETTER-1研究显示，生长抑素受体（SSTR）表达阳性G1/G2胃肠胰神经内分泌肿瘤（GI-NETs），经生长抑素类似物（SSA）治疗失败者，随机接受177Lu-DOTATATE联合奥曲肽LAR治疗，较增量奥曲肽LAR组显示显著的抗肿瘤活性，PFS期显著改善（28.4个月对8.5个月）。

2024年ENETS大会上报道了一项来自意大利的多中心、随机Ⅲ期NETTER-2研究（NCT03972488）。该研究在G2/G3胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者中评估了177Lu-DOTATATE对比高剂量奥曲肽LAR的一线治疗疗效，是首项在晚期、分化良好的高级别（G2~3）GEP-NETs患者中一线应用放射性配体治疗（177Lu-DOTATATE）治疗的随机研究。入组条件主要包括入组前6个月内初诊的SSTR表达阳性的G2/G3（Ki-67≥10%和≤55%）晚期GEP-NETs，主要研究终点是PFS期。

研究结果显示，相比高剂量SSA治疗组，177Lu-DOTATATE治疗组患者的PFS期和ORR显著改善。研究中，226例患者被随机分组，中位确诊时间为1.9个月。G2 NET患者占65%，G3 NET患者占35%。结果显示，较高剂量SSA治疗组的患者，177Lu-DOTATATE治疗组的ORR（43%对9.3%，P

NETTRER-2研究不仅将PRRT从后线治疗推向了一线治疗，还证实了PRRT在高级别G2/3 GEP-NET患者的显著治疗意义 。

LEVEL GETNE-T2217研究

2024 ASCO年会报道了一项名为LEVEL GETNE-T2217的随机Ⅲ期研究结果。该研究在奥曲肽显像阳性的肺或胸腺来源的晚期神经内分泌瘤中比较了177Lu-edotreotide与依维莫司治疗的疗效。研究纳入局部晚期或转移性不可切除的低或中分化的肺或胸腺来源晚期神经内分泌瘤患者，主要终点是PFS期，并进一步比较了常规影像学与功能影像学检查的作用。研究在欧洲17个国家入组，于2023年10月开始。截至2024年4月，已有24例患者完成了入组。期待LEVEL GETNE-T2217研究最终结果。

ALPHAMEDIX 02研究

212Pb-DOTAMTATE是一种靶向α粒子疗法（TAT），由一种用铅-212（212Pb）标记的、靶向SSTR的肽复合物构成，该复合物在体内作为α粒子的发生器。与β粒子相比，α粒子的路径长度更短，线性能量传递更高，这导致更频繁的双链DNA断裂，能够特异性地靶向杀死单个癌细胞，同时减少对周围健康组织的毒性。

Ⅰ期剂量递增研究（ALPHAMEDIX-01）证实，67.6 mCi/kg/周期、最多4周期的剂量是安全的（Journal of Nuclear Medicine，2022）。美国FDA最近授予212Pb-DOTAMTATE突破性治疗认定，用于治疗未接受过PRRT的不可切除性或转移性进展期、表达SSTR的胃肠胰神经内分泌肿瘤（SSTR+ GEP-NETs）成年患者。

ALPHAMEDIX 02是一项Ⅱ期、开放标签、多中心研究，旨在评估212Pb-DOTAMTATE在PRRT初治（队列1）和PRRT耐药（队列2）患者中的疗效和安全性。2024 ASCO年会报告了已完成的队列1的初步结果：队列1患者接受治疗后，确认的客观缓解率（cORR）达到了47.2%（17/36）。在3例死亡患者中，2例死于疾病进展，1例死于多器官衰竭/感染。严重的血液学毒性发生率较低，淋巴细胞减少是G3/4级AE的主要原因。

ACTION-1研究

RYZ101（225Ac-DOTATE）是一种正在开发中的α-发射放射性药物，专门针对SSTR2+实体瘤。ACTION-1研究（NCT05477576）是一项全球性、随机、对照、开放标签的1b/3期试验，旨在研究RYZ101在177Lu-SSA治疗后进展的晚期、高分化SSTR+胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）患者中的疗效，研究的主要终点是PFS期。被随机分配到SOC组的患者在疾病进展时可以交叉到RYZ101组。

最新结果显示，共有17例患者接受了至少一剂120 kBq/kg的RYZ101治疗（4剂：15例患者；2剂：2例患者；中位数8.3 MBq）。cORR为35.3%（1例CR，5例PR，其中一例患者在数据截止后确认为PR）。中位持续缓解时间和中位PFS期均未达到。最常见的治疗不良事件（TEAE）是恶心（58.8%）和疲劳（52.9%）。在6例患者中观察到SAE，但均未与治疗相关；9例患者发生了3级以上不良事件，其中5例与治疗相关。没有不良事件导致治疗中断。4例患者的TEAE导致了剂量调整、剂量保持和/或延迟。

二、肺外神经内分泌癌的治疗进展

Notch通路是一种高度保守的细胞信号通路，与恶性转化、细胞增殖、周期停滞和细胞凋亡、上皮到间充质转化以及神经内分泌分化抑制有关。Notch信号通路由五个配体中的一个[锯齿状1 （Jag 1）、Jag 2、DLL1、DLL3、DLL4]与四个受体中的一个（Notch 1~4）结合启动。Notch信号转导可以是致癌或抑癌，具体取决于细胞环境。DLL3是Notch受体的非经典抑制配体，参与NEC/NET肿瘤发生。

已报道在一项开放标签的Ⅰ期研究中，一种DLL3的双特异性抗体Tarlatamab，在经多重治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者中表现出可控的安全性和令人鼓舞的持续性疗效。2024年ENETS大会公布了一项DLL3/CD3结合IgG样T细胞抗体BI764532治疗DLL3阳性肺外神经内分泌癌肿瘤（epNEC）的Ⅰ期研究。研究结果显示，ORR为22%，DCR为41%。最常见的TRAE是细胞因子释放综合征（CRS）和CRS相关症状（如发热、乏力、疲劳）、神经系统（味觉障碍）和血液系统（淋巴细胞计数减少）事件。在这项首次人体剂量递增试验中，BI764532在DLL3阳性晚期或转移性SCLC、epNEC和大细胞神经内分泌癌（LCNEC-L）患者中显示出可控的安全性和良好的抗肿瘤疗效前景。

NET-02研究

NET-02研究是一项脂质体伊立替康（nal-IRI）联合5-FU/亚叶酸钙对比多西他赛单药作为低分化肺外神经内分泌癌（PD-EP-NEC）二线治疗的多中心、随机、对照、Ⅱ期试验。研究进一步探索了循环肿瘤游离DNA（cfDNA）在进展期PD-EP-NEC中的预后价值。主要研究终点是6个月PFS率。

在整个队列中，根据cfDNA肿瘤分数（TF）水平划分的中位OS期分别为：低组（TF≤8.6%）为10.2个月，中等组（8.6%24.3%）为3.7个月。对于整体人群而言，基线TF高水平是OS预后差的预测指标，但队6个月PFS率、ORR和PFS期无统计学预测价值。基线TF高水平在A组是6个月PFS率、PFS期和OS期预后差的预测指标，而在B组中则未显示预测价值，且在两组中均无ORR预测价值。总之，研究结果显示，观察基线、治疗6周后及疾病进展时的血液标本的TF水平与OS呈负相关，并且可以预测nal-IRI/5-Fu治疗的PFS和OS情况。

高肿瘤突变负荷（TMBh）被认为是免疫检查点抑制剂（CPI）获益的生物标志物，可能由烷化剂诱发。目前尚不清楚NEN患者中该现象的发生率及其相关预后。为解答这一问题，一项多国合作的前瞻性研究评估了与CPI应答相关的临床和分子特征。

2024 ESMO年会报道的一项研究对经连续接受含替莫唑胺（TMZ）方案治疗后疾病进展的转移性NEN患者进行了液体和/或肿瘤组织活检NGS分析，评估TMBh（≥10 mut/mb）的发生率、相关临床和分子特征以及患者预后。2020年6月至2023年12月，共分析了32例接受烷化剂治疗并出现疾病进展患者的肿瘤：其中pNET患者23例（72%）。结果显示，与低肿瘤突变负荷（TMBlow）患者相比，高肿瘤突变负荷（TMBh）患者接受了更多周期的TMZ治疗（10.6对6），且在NGS检测前更多地接受了PRRT（60%对22.7%；P=0.03），ORR也更高（40%对20%；P=0.24）。研究发现，约1/3的NEN患者在替莫唑胺治疗后出现TMBh，且这些患者在治疗后的临床和分子特征上表现出显著差异。TMBh患者在接受更多周期的TMZ治疗和PRRT后，ORR更高，且更多转化为G3肿瘤。此外，TMBh肿瘤在DDR和MMR基因突变方面更为常见，这可能与免疫治疗的应答有关。

总结

神经内分泌肿瘤的发病率不断升高。治疗方式包括手术、局部治疗和药物治疗。其中，药物治疗不断演变，化疗、分子靶向药物、PRRT等治疗均获得了临床研究的证据支持。2024年，NENs的全身治疗分别在NETs和epNEC方面均有一定的进展。NETs治疗中包括靶向治疗卡博替尼、化学治疗STEM的双重替代治疗和PRRT的NETTER-2等研究，均取得了一定进展，后续更多探索研究结果值得期待。epNEC由于其发病率较低，且发病部位广泛等因素，治疗进展较为缓慢，但今年ENETS会议带来的DLL3的双特异性抗体在epNEC的Ⅰ期研究结果为epNEC患者的治疗带来了新的治疗希望，期待未来进一步的Ⅱ/Ⅲ期研究结果。近年来，NENs领域也在进行多种基础临床研究的探索，如常规影像与功能影像、cfDNA、肿瘤微环境变化等等。

总的来说，未来随着更多分子机制的揭示和新型治疗方案的开发，NENs患者的生存质量有望进一步提升。随着治疗理念的转变、多学科协作诊疗体系的进一步完善以及更多高质量前瞻性临床研究的开展，NENs治疗体系将实现更加规范化、全面化的发展。

作者 | 中国医学科学院肿瘤医院 依荷芭丽·迟

整理 | 中国医学论坛报 黄琳琳

来源：壹生