摘要：冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
作者 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 薛生白 崔玖洁 王理伟
冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。
本期特邀上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟、崔玖洁教授团队解读2024年度胰腺癌药物治疗研究进展。
本文专家
2024年度胰腺癌药物治疗研究进展权威解读
胰腺导管腺癌是一种常见的高度恶性肿瘤，具有早期诊断困难、确诊时分期晚、术后复发转移率高等特点，近年来胰腺癌的五年生存率改善不显著（约7%）。药物治疗在胰腺癌综合诊治中占据主导地位，但长期以来，晚期胰腺癌系统治疗方案的选择有限。近年来，随着临床研究的增加，越来越多的新药及联合用药方案在晚期胰腺癌临床治疗中显示出希望。本文总结了2024年胰腺癌药物研究进展，以期为提高胰腺癌诊治水平提供帮助。
关键词：胰腺癌 药物治疗 新药研究
胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一种高致死性的恶性肿瘤，具有起病隐匿，进展快，预后极差的特点。2022年癌症数据统计显示，胰腺癌死亡率仍位居肿瘤相关死亡原因的第六位[1]。其死亡发病比（mortality to incidence M/I）约为0.94，在所有常见瘤种中位列第一，可见其恶性程度之高和预后之差，也对胰腺癌的基础转化研究和临床研究提出了更为严峻的挑战。目前胰腺癌总体五年生存率仅约7%，根据估计，到2030年胰腺癌死亡在美国将成为仅次于非小细胞肺癌的第二大肿瘤相关死因[2]。尽管胰腺癌各个领域不断取得进展，其五年生存率仍不足10%。手术是唯一可能治愈胰腺癌的方法，但超过80%的患者在就诊时已进展为局部晚期或转移性胰腺癌，错失手术切除治愈的机会[3]。因此，晚期胰腺癌的治疗仍主要依赖于药物治疗。目前晚期胰腺癌的药物治疗选择依然十分匮乏，且耐药性随着治疗的深入不断增加。虽然目前在胰腺癌中，药物治疗的探索仍困难重重，但临床研究不断积累的证据为未来探索胰腺癌新药治疗与联合用药奠定了相当的基础。本文就2024年胰腺癌药物研究进展展开综述。
一、化疗
对于晚期胰腺癌，化疗是最重要的药物治疗手段。长期以来，胰腺癌化疗的药物选择十分有限，以吉西他滨为基础的治疗方案和以FOLFIRINOX方案及其调整方案为治疗基础的药物选择依然是化疗的主要方案。近年来，盐酸伊立替康脂质体在多个临床试验中大放异彩，为晚期胰腺癌患者提供了新的化疗药物选择。
01 新辅助治疗
新辅助治疗是指患者于术前接受放化疗等相关治疗，以期达到降期或转化的短期目标，最终获得长远的术后生存获益。其目标主要有肿瘤降期，提高R0切除率，提供药敏平台以及改善预后。新辅助治疗在其他实体瘤中已初现曙光，但其在胰腺癌中的应用始终存在争议。在可切除胰腺癌中，是否进行新辅助治疗、如何选择新辅助治疗方案均未有定论。
最新中国临床肿瘤学会（CSCO）与美国国家综合癌症网络（NCCN）指南仅推荐合并有高危因素（CA19-9显著升高、原发肿瘤巨大、区域淋巴结转移明确、体重明显降低和重度疼痛）的可切除胰腺癌患者进行新辅助治疗。伊立替康脂质体已经在一线与二线治疗中展现出令人欣喜的疗效，而在新辅助治疗中的应用尚未探究。
2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）报道的NEO-Nal-IRI研究评估了NALIRIFOX（伊立替康脂质体+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）方案在新辅助治疗中的有效性与安全性[4]。结果显示，NALIRIFOX方案新辅助治疗的客观缓解率（ORR）为45%，疾病控制率（DCR）为73%，R0切除率达到90%，且安全性可控。目前该研究生存分析和相关生物标志物分析仍在进行中，期待未来更多结果的公布。一线治疗
长期以来，以吉西他滨为基础的治疗方案和以FOLFIRINOX方案及其调整方案为治疗基础的药物选择依然是晚期胰腺癌一线治疗的主要方案。但随着治疗深入而增加的耐药性凸显了新药研究与联合用药的迫切与重要性。
2023年ASCO GI报道的NAPOLI-3研究，探讨了伊立替康脂质体作为胰腺癌一线治疗方案的有效性与安全性[5]。研究纳入了770例未经治疗的转移性胰腺癌患者，按1：1随机分为NALIRIFOX组与Gem+NabP组（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）。结果显示，NALIRIFOX组患者的总生存（OS）时间（11.1个月对9.2个月, HR=0.84, 95%CI：0.71~0.99, P=0.04）与无进展生存（PFS）期（7.4个月对5.6个月, HR=0.7, 95%CI：0.59~0.84, P[6]。在12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，而Gem+NabP组分别为39.6%和20.0%。总的来说，转移性胰腺癌患者可以从一线NALIRIFOX治疗中获益，研究为胰腺癌一线治疗带来了新的希望。基于NAPOLI-3的结果，NALIRIFOX方案也在2024年更新的CSCO胰腺癌指南中作为一线治疗Ⅱ级专家推荐，ⅠA类证据。目前，初发晚期老年胰腺癌患者缺乏指导治疗的循证医学证据。GIANT研究是一项Ⅱ期随机对照研究，是首个旨在为新诊断的脆弱老年晚期PDAC患者定义最佳治疗方法的前瞻性研究[7]。研究纳入了176例70岁以上的晚期初治胰腺癌患者，随机分为吉西他滨联合白蛋白紫杉醇组（n=88）与5-氟尿嘧啶（5-FU）、亚叶酸钙联合伊立替康脂质体组（n=88）。然而，两组患者的OS期（4.7个月对4.4个月，P=0.72）与PFS期（3.0个月对2.4个月）均无显著差异，≥3级毒性发生率（45.6%对58.7%，P=0.10）与≥4级毒性发生率（7.6%对14.7%，P=0.16）也未见统计学差异。总之，这两种一线治疗方案在晚期老年胰腺癌患者中带来的生存获益是相似的，两种方案耐受性也相当。老年胰腺癌患者大概占到胰腺癌三分之一左右的人群，很多临床研究将75岁以上的老年患者排除在外，导致老年患者无高级别的循证医学证据来指导治疗。随着老年化的到来，我们要更多关注老年患者，为这部分胰腺癌患者制订更精准、个体化的治疗方案，并最终带来获益。
03 二线治疗
一线治疗失败后，胰腺癌患者的二线治疗选择十分有限，除了使用一线未使用的以吉西他滨或5-FU为基础的药物外，几乎面临无药可用的困难处境。因此，迫切需要新的选择来改善这一困境。
PAN-HEROIC-1研究在2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会初步公布结果，今年该研究发表了整个研究的数据[8]。PAN-HEROIC-1研究纳入了298例一线吉西他滨治疗失败的不可切除局部晚期胰腺癌患者，以1：1的比例随机分为实验组[HR070803（盐酸伊立替康脂质体）联合5-FU/亚叶酸（LV）]和安慰剂组（安慰剂+5-FU/LV组）。结果显示，相较于安慰剂组，实验组的中位OS期（7.39个月对4.99个月，HR=0.63，P=0.0019）与中位PFS期（4.21个月对1.48个月，HR=0.36，P＜0.001）均显著延长，且耐受性良好。该研究基于中国人群，揭示了盐酸伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸的安全性与有效性，为中国胰腺癌患者带来了新选择。当前伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸方案在中国人群具有最高的循证医学证据，目前已经成为CSCO指南中胰腺癌二线治疗的ⅠA类证据，Ⅰ级专家推荐。
此外，基于伊立替康脂质体的其他二线治疗方案也在探索中。
2024 ESMO年会报道了一项评估伊立替康脂质体联合S-1治疗一线吉西他滨化疗失败的转移性胰腺癌患者的疗效和安全性的单臂研究结果[9]。结果显示，患者的中位总生存（mOS）期为10.3个月，中位无进展生存（mPFS）期为5.7个月，ORR为20.4%，疾病控制率（DCR）为79.6%，且安全性可控。这证明了伊立替康脂质体联合S-1是一种可行的方案。
2024 ESMO年会报道的另一项国际多中心、开放标签、随机Ⅰ/Ⅱ期研究进一步比较了伊立替康脂质体联合S-1对比联合5-FU/LV二线治疗吉西他滨化疗后的晚期胰腺癌患者的疗效[10]。S-1组和5-FU/LV组的中位OS期分别为6.0个月和9.1个月（HR=1.468，P=0.054），中位PFS期分别为3.5个月和3.7个月（HR=1.265，P=0.26）。S-1组和5-FU/LV组的SAE发生率分别为39%和19% （P=0.029）。
结果显示，与联合5-FU/LV相比，伊立替康脂质体联合S-1二线治疗方案未能改善患者PFS，而联合5-FU/LV治疗在OS方面显示出获益趋势，且不良反应显著降低。因此，当前伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶/亚叶酸方案仍是最佳选择，其他联用的方案仍需进一步探索。
化疗是晚期胰腺癌治疗最重要的手段，尽管不同研究揭示了不同的获益方案，但对于患者治疗方案的选择仍需根据其自身情况来制订。未来仍需开展更多临床试验，积累更多的证据，以期筛选从不同方案中获益的人群，在为患者带来生存延长的同时，保证其生活质量，为患者带来更多的获益。
二、靶向治疗
近年来，随着临床研究的增加以及多组学技术的进步，胰腺癌的分子分型得到了进一步的阐明。越来越多的靶向药物及方案在胰腺癌临床研究显示出希望。以针对胚系BRCA基因突变的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制剂为代表的部分新药临床研究获得了前所未有的成功，将胰腺癌的靶向治疗和新药研究推入了快速发展的新阶段。
01 基于分子分型的精准靶向治疗
随着全基因组测序技术的进步，胰腺癌的分子分型已经逐渐完善。胰腺癌最主要的四个驱动基因突变：KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A已被证实在众多胰腺癌患者中存在突变。抑癌基因CDKN2A、TP53和SMAD4大多是通过基因突变而失活，CDKN2A也可以通过纯合缺失或DNA甲基化沉默。而KRAS主要通过错义突变（主要包括G12、G13和Q61）持续激活下游的RAS信号通路。
靶向PAN-RAS突变
长期以来，KRAS一直被认为是不可成药靶点，但两项针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂Adgrasib与Sotorasib获得了成功[11-12]，打破了传统的思维范式。然而，KRAS G12C突变仅占1%~2%。KRAS G12D突变在胰腺癌患者中达到30%~40%，其抑制剂的相关临床研究也正加速开展中。2024 ESMO年会的一项口头报告披露了KRAS G12D抑制剂HRS-4642的Ⅰ期临床研究数据，其中一例胰腺癌患者取得了良好效果。后续新型口服的 KRAS(ON) G12D 选择性共价抑制剂RMC-9805治疗胰腺癌的1/1b 期RMC-9805-001临床研究结果显示，RMC-9805在 KRAS G12D 突变的胰腺癌后线治疗患者中，ORR达到 30%，DCR更是高达80%（n=32），这也意味着80%的胰腺癌患者在接受RMC-9805治疗后，疾病得到有效控制。
此外，由于先前KRAS靶向治疗仅针对一种特定类型的突变，泛RAS抑制剂的研究也逐渐引起人们关注。RMC-6236是一种可靶向突变和野生型RAS在GTP结合状态下的选择性泛RAS抑制剂，对各种RAS突变具有高度覆盖性。根据Revolution Medicines公司公布的Ⅰb期研究结果，RMC-6236单药用于二线治疗KRAS G12X或任何RAS突变的PDAC患者时，中位PFS期分别达到远超预期的8.5个月和7.6个月，而中位OS期均为14.5个月，且安全性良好[13]。目前，RMC-6236的Ⅲ期研究正在准备中，期待在未来带来更多令人欣喜的结果。靶向DDR途径
依据PDAC的染色体稳定性，通过染色体重排发生的不同程度的基因断裂、基因扩增（拷贝数改变）或融合，可以将PDAC亚分类为稳定型、局部重排型、分散型和不稳定型等四个亚型。其中不稳定型与DNA损伤反应（DDR）途径的缺陷相关，此类型显示出大量的BRCA突变。
总体而言，参与DDR通路的基因突变在胰腺癌中约有9%~15%的发生率，其中ATM和BRCA2分别约5%和3%。这一大类胰腺癌患者在早前的治疗中显示出铂类药物敏感性，契合了铂类药物化疗对DNA损伤的作用机制。
BRCA1/2是研究最为广泛的同源重组修复基因，其突变常导致同源重组修复缺陷（HRD），致使DNA双链断裂修复障碍。PARP抑制剂可导致DNA单链断裂修复障碍。因此，二者联合可以导致合成致死，通过靶向DDR途径达到肿瘤湮灭的目的。然而，此前2021年POLO研究报道的PARP抑制剂奥拉帕利（POLAR）作为维持治疗，在BRCA1/2胚系突变的转移性胰腺癌患者中并未带来有统计学意义的OS改善[14]。
由于胰腺癌可能具有免疫原性，奥拉帕利联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可能带来更大获益。2024 ESMO年会报道的一项Ⅱ期研究，旨在探索帕博利珠单抗联合奥拉帕利作为维持治疗方案在不同基因型的三个队列中的疗效及安全性[15]。研究纳入了既往1/2线治疗时，对铂敏感的转移性胰腺癌患者，并分为三个队列：核心HRD突变（BRCA1/2/PALB2胚系/体细胞突变）（队列A，N=33）与两个探索性队列——非核心HRD突变（队列B，N=15）以及无HRD（队列C，N=15）。队列A主要终点为6个月PFS率和ORR。
结果显示，三组患者的ORR分别为35%、8%、14%，而DCR分别为80%、75%、50%。6个月PFS率分别为62%、47%与13%。队列A患者PFS期相较于队列C显著延长（7.6个月对3.3个月，P=0.0014）。总体安全性可控。这些结果表明，POLAR是HRD转移性胰腺癌患者维持治疗的新选择，但仍然需要更大样本量研究来验证。
总之，以上研究充分彰显了分子分型推动药物研究、指导临床治疗的意义和必要性。未来应继续完善DDR基因检测，为患者带来更精准、个体化的治疗。此外，仍应继续完善胰腺癌分子分型的建立，推动精准治疗的进一步发展。
抗体药物偶联物（ADC）
ADC利用化学键将药物与抗体连接起来，通过抗体与肿瘤细胞表面分子特异性结合发挥靶向作用，细胞毒药物发挥效应，将抗肿瘤药物精准递送到肿瘤细胞，以达到更精准、更有效的治疗。近年来，针对胰腺癌的ADC受到越来越多的关注。多种针对不同靶点的ADC正在开展临床试验，为胰腺癌患者带来了新的选择。
靶向组织因子的ADC
组织因子（TF）是一种跨膜糖蛋白，与FⅦ结合形成TF/FⅦa复合物，从而激活凝血系统级联反应，促进血栓形成。TF在绝大多数宫颈癌以及胰腺癌中过表达，与血管生成、血栓形成、转移和不良预后有关。研究表明，TF高表达的胰腺癌患者血栓形成更多，且预后较差。因此，TF是胰腺癌中有价值的靶点。
MRG004A12是特异性靶向TF的ADC。2024 ASCO年会报道的一项I/II期研究，评估了MRG004A12的有效性与安全性[16]。在12例可评估的胰腺癌患者中，4例获得部分缓解（PR），6例达到疾病稳定（SD），ORR达到33.3%，DCR高达83.3%。重要的是，在5例TF表达≥50%、染色强度为3+且既往治疗线数不超过二线的胰腺癌患者中，4例获得PR，1例达到SD。患者总体耐受性良好。总之，MRG004A显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性与良好的安全性，值得开展进一步研究探索。靶向Clandin 18.2的ADC
Claudin18.2（CLDN18.2）是位于细胞膜表面的Claudin蛋白家族成员之一，是细胞紧密连接结构的重要组成部分。CLDN18.2在正常组织中表达水平有限，仅在正常胃组织中高表达，并严格局限于胃黏膜的分化上皮细胞，但在超过80%的胃癌、60%的胰腺癌等恶性肿瘤中异位激活且高表达。因此，CLDN18.2是潜在的胰腺癌治疗靶点。
IBI389是一种抗CLDN18.2/CD3双特异性抗体，通过连接T细胞CD3与肿瘤细胞膜表面蛋白CLDN18.2，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。2024 ASCO年会报道了IBI389在晚期胰腺导管腺癌患者中的安全性和有效性的Ⅰ期研究的初步结果[17]。共72例晚期不可手术或转移性胰腺导管腺癌的受试者接受了IBI389单药治疗。结果显示，在27例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，ORR达到29.6%，确认ORR（cORR）达25.9%，DCR达到70.4%。PFS期尚未达到，3个月PFS率达57.1%。值得注意的是，在CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的18例受试者中，cORR达到了38.9%，DCR为66.7%。研究总体安全性可控。因此，IBI389在包括CLDN18.2表达相对较低的晚期胰腺癌患者中展现了良好的初步疗效和安全性信号，为未来的研究提供了参考。
此外，一项靶向CLDN18.2的ADC药物（ATG022）治疗转移性实体瘤的I期研究（CLINCH）也在进行中[18]。同时，佐妥昔单抗（抗CLDN18.2嵌合免疫球蛋白G1单克隆抗体）联合吉西他滨+白蛋白紫杉醇一线治疗Claudin 18.2阳性转移性胰腺癌的Ⅱ期研究（GLEAM）也在进行中[19]。总的来说，针对这些靶点的研究为我们提供了令人欣喜的治疗效果，让我们有理由相信覆盖更大患者范围的治疗靶点或联合用药策略能够在未来改变胰腺癌精准治疗的格局。基于胰腺癌分子分型的新药研究的进展，充分彰显了分子分型推动药物研究、指导临床治疗的意义和必要性。而各类创新ADC研究的快速推进，也为胰腺癌的治疗带来了新的靶向选择。未来基于不同药物的组合，继续探索新的治疗靶点，或许能为胰腺癌患者带来更大的生存获益。三、免疫治疗
胰腺癌由于其致密的免疫抑制微环境，被称为“冷肿瘤”，免疫治疗疗效不佳。具有微卫星不稳定（MSI）/错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤患者往往被认为可以从免疫治疗中获益，但遗憾的是，这类患者在胰腺癌患者中的比例非常低，且ICIs单药治疗效果也十分有限。
ICIs在胰腺癌中应用效果不佳，主要原因在于胰腺癌微环境中免疫细胞活性较低。因此，联合应用ICIs与免疫激活剂的方案值得探索。
BXCL701是一种二肽基肽酶(DPP)抑制剂。研究人员在胰腺癌小鼠模型中发现，BXCL701与免疫治疗联合应用可以有增强T细胞与NK细胞活性的作用。此前，BXCL701与帕博利珠单抗联合应用也在小细胞神经内分泌前列腺癌中展现出良好的效果。
2024 ASCO年会报道了一项BXCL701与帕博利珠单抗联合应用在转移性胰腺癌患者中进行的Ⅱ期临床研究[20]。纳入的6例患者中，2例患者分别在第9周与第18周达到疾病稳定（SD），3例患者的CA19-9显著降低，总体安全性可控。总之，BXCL701联合帕博利珠单抗在晚期胰腺癌中展现出初步疗效，未来仍需继续探索。
此外，由于免疫单独治疗疗效有限，故而胰腺癌的治疗常采用免疫联合化疗等治疗方案。2024 ASCO年会报道的一项Ⅱ期单臂临床研究纳入66例晚期胰腺癌患者，采用派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨（PAAG）作为一线治疗方案，并评估其有效性与安全性[21]。结果显示，ORR为50%，DCR为95.5%，mPFS期达到8.8个月，而mOS期达到13.7个月，且安全性良好。因此，这项四药三联方案作为一线治疗转移性胰腺癌具有良好的抗肿瘤活性，且可以耐受。未来应进行大样本队列研究以及随机对照研究进一步验证。
总之，虽然免疫治疗在胰腺癌中的应用仍十分困难，但未来探索不同的联合用药方案，以及预测从免疫治疗中获益的生物标志物，可能为患者带来更大的获益。
四、总结
从基础到临床，胰腺癌新药研究迅速发展，进入百花齐放的时代。在固有一、二线以及维持治疗的基础上，随着分子生物学技术的发展，人们对胰腺癌发生发展的微观调控了解愈发深入，使得联用靶向治疗与免疫治疗取得了巨大的突破。在化疗上，脂质体伊立替康大放异彩，各种联合方案也在不断探索。靶向治疗中，基于分子分型的精准诊疗和创新的ADC药物应用均值得关注。免疫治疗虽然仍旧困难重重，但一些联合应用也带来了希望的曙光。未来研究仍需不断寻找新的联合治疗方案，以克服耐药，保证有效性的同时减少不良反应事件发生，最终为胰腺癌患者带来巨大的生存收益。
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来源：壹生
