摘要：对患者数据的大规模分析发现了一种驱动骨肉瘤发展的新机制，骨肉瘤是一种主要影响儿童和年轻人的高度侵袭性骨癌。研究表明，这种被称为丢失-易位-扩增 (LTA) 染色体碎裂的机制存在于大约 50% 的高级别骨肉瘤病例中。这些发现还为预测患者结果提供了宝贵的见解，为改

一种新的突变机制，称为丢失-易位-扩增 (LTA) 染色体碎裂，存在于大约 50% 的高级别骨肉瘤病例中。图片来源：Karen Arnott/EMBL-EBI

一项新研究揭示了骨肉瘤的突变机制，有望为这种棘手的癌症的治疗和预后带来进展。

骨肉瘤是一种侵袭性骨癌，最常见于骨骼快速生长时期的 10 至 20 岁儿童和年轻人。虽然骨肉瘤罕见，但它对年轻人及其家庭有重大影响，因为治疗可能需要手术或截肢。这种癌症还可能扩散到其他器官，最常见的是肺部。由于骨肉瘤的基因组非常复杂，因此很难确定哪些基因突变会导致这种疾病。因此，过去 40 年来，治疗方案几乎没有取得任何进展。

发表在《细胞》杂志上的新研究解答了导致骨肉瘤恶性发展和进化的基因组重排的驱动因素之谜。通过分析来自骨肉瘤患者的最大全基因组数据集合，研究人员发现了一种新的突变机制，称为丢失-易位-扩增 (LTA) 染色体碎裂，这种机制存在于大约 50% 的高级别骨肉瘤病例中。

这一发现解释了这种肿瘤类型如此具有侵袭性的独特生物学特性，以及骨肉瘤癌细胞中观察到的高水平基因组不稳定性。该研究还提出了一种预后生物标志物——一种有助于预测患者结果的癌细胞生物学特征——可用于预测疾病的可能发展过程。

Isidro Cortes-Ciriano，EMBL-EBI 团队负责人，也是本研究的联合负责人。图片来源：Jeff Dowling/EMBL-EBI

这项工作是 EMBL 欧洲生物信息学研究所 (EMBL-EBI)、伦敦大学学院 (UCL)、皇家国家骨科医院和 Genomics England 研发实验室的研究人员合作完成的。

“多年来，我们就知道骨肉瘤细胞拥有人类癌症中最复杂的基因组，但我们无法解释其背后的机制，”EMBL-EBI 组长、该研究的共同资深作者 Isidro Cortes-Ciriano 说道：“通过研究每个肿瘤不同区域的基因异常，并使用新技术读取长片段DNA，我们能够了解染色体如何断裂和重排，以及这对骨肉瘤疾病进展的影响。”

本研究使用长读测序分析了每个骨肉瘤肿瘤的多个区域。这种方法对于识别 LTA 染色体碎裂机制以及发现癌细胞中重排的染色体随着癌症的进展继续获得额外的异常至关重要。这有助于肿瘤逃避治疗。

研究人员还分析了来自不同癌症类型的 5,300 多个肿瘤的全基因组测序数据。通过这项更广泛的分析，研究人员发现，各种癌症中非常复杂的染色体异常的出现是因为受染色体碎裂影响的染色体高度不稳定。这一发现对不同癌症类型的治疗具有重要意义，表明骨肉瘤进展中出现的复杂染色体的基因组不稳定性也与其他癌症有关。

“我们对不同肿瘤类型的额外分析表明，受复杂基因组重排影响的染色体在其他癌症中也很常见且不稳定，”该研究的共同第一作者、EMBL-EBI 前博士后研究员、现任 Botton-Champalimaud 胰腺癌中心组长 Jose Espejo Valle-Inclan 表示：“这对我们对癌症发展的整体理解产生了巨大影响，凸显了投资探索这些机制的研究的重要性。”

Isidro Cortes-Ciriano 在 EMBL-EBII 的研究小组。图片来源：Vicky Hatch/EMBL-EBI

这项研究使用了十万基因组计划的数据，这是一项由 Genomics England 和 NHS England 领导的开创性研究，对患有罕见疾病或癌症的 NHS 患者的全基因组进行了测序。通过分析大量骨肉瘤患者的基因组数据，研究人员发现 LTA 染色体碎裂在儿童和成人高级别骨肉瘤中约占 50%。然而，它很少发生在其他癌症类型中，因此凸显了对罕见癌症进行大规模分析的必要性，以确定其进化背后的独特突变。

Genomics England 测序研发总监 Greg Elgar 表示：“这些发现有助于我们进一步了解这种恶性骨癌的进展原因以及它在患者体内的发展方式。随着时间的推移，这些新见解可以通过更有针对性的护理为患者带来更好的治疗选择和治疗效果。这项研究表明，当学术界、临床实践和 NHS 共同努力，将这三个领域的研究和开发工作结合起来时，可以取得什么样的成果。”

预测骨肉瘤患者的预后（即疾病的可能发展过程）仍是一项尚未得到满足的重大需求。作为这项研究的一部分，该团队还提出了一种新的骨肉瘤预后生物标志物：杂合性缺失 (LOH)。当一个基因组区域的拷贝丢失时，就会发生 LOH。在骨肉瘤中，整个基因组中 LOH 水平高预示着较低的生存概率。

“这种生物标记可以帮助我们识别不太可能从治疗中获益的患者，因为治疗可能会产生非常不愉快的效果，并且患者难以忍受，”伦敦大学学院教授、RNOH 顾问组织病理学家、这项研究的共同资深作者 Adrienne Flanagan 表示：“这对于为患者提供更有针对性的治疗非常有价值，并有助于避免毒性疗法的不必要影响。”

参考文献：“持续的染色体碎裂是骨肉瘤基因组复杂性和克隆进化的基础” 2025 年 1 月 14 日，Cell。DOI ：10.1016/j.cell.2024.12.005

这项研究得到了多个致力于提高我们对骨肉瘤和其他儿童癌症的了解的组织的资助。

该研究获得了 EMBL、美国肉瘤基金会、英国及爱尔兰病理学会以及 Jean Shanks 基金会的资助，其中 Jean Shanks 基金会资助了伦敦大学学院癌症研究所病理学博士生 Solange DeNoon 博士。

这项研究还得到了汤姆·普林斯癌症信托基金的资助，该基金会是为了纪念汤姆·普林斯而设立的慈善机构，汤姆·普林斯不幸于 2004 年因骨肉瘤去世，年仅 15 岁。该基金会由汤姆的父母克林顿和阿黛尔·普林斯创立，在 13 年的时间里筹集了超过 100 万英镑，这些资金捐赠给了伦敦大学学院，用于建立汤姆·普林斯骨肉瘤研究项目。

所有这些贡献表明，当提供足够的资金时，我们可以对疾病有更深入的了解，从而取得改善患者治疗结果和给受影响家庭带来希望的发现。

皇家国家骨科医院的患者样本由皇家国家骨科医院病理科和研究与开发部、Rosetrees 信托基金、骨癌信托基金、英国肉瘤协会、骨癌研究信托基金和英国及爱尔兰病理学会提供。

该项目还得到了英国国家健康研究所、伦敦大学学院医院生物医学研究中心和伦敦大学学院实验癌症中心的支持。

参与这项研究的科学家们谨感谢所有捐献用于这项研究的样本的患者和他们的家人。

来源：康嘉年華